微反应器 技术最新进展
谢华
微反应器技术是20世纪90年代兴起的一门新技术。该技术使用微型化反应器、混合器、热交换器等内部结构
在微米尺度的过程单元，最大的优点是：连续过程，且仅基于流体化学。微反应器的通道直径小、比表面积大，传
热和传质效率比大规模间歇反应器高出几个数量级，易于实现快速、高选择性、高收率反应，从而达到减少副产物
生成及过程安全等目标。
优势明显 向商业化迈进
微反应器的过程优化只需一次，转向生产只是简单的“放大”或“数量增加”，将多个微反应器并联可制得所
需数量的产品。德固赛、Velocys、FMC、陶氏化学等都在开展利用微反应器技术开发工业化学品中试，并用于批量
生产。
Synthacon（CPC和ProBioGen的合资企业）以合同形式提供微反应器，可以提供CPC Cytos Pilot系统。该
系统拥有10套并行的2段式微反应器系统，价格约150万美元。目前，公司正在德国Leipzig附近的Leuna工业
园建造1套大规模、多产品微反应器商业化装置，预计2006年中期投产。
CPC的CEO Thomas Schwalbe称，公司正和GlaxoSmithKline合作，对现有产品的中试规模连续生产进行研究。
公司最近还推出了Cytos Lab的简化版本——Cytos-M系统。Schwalbe还发起了Acclavis计划，使用微反应器技
术对反应过程进行综合研究，研究的领域为纳米粒子和特种聚合物生产。
在精细有机合成领域硕果累累
J&J研究的试验之一是N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和重氮乙酸乙酯在三氟化硼和乙醚中进行的扩环反应。研究人
员使用70mg规模间歇操作反应条件，在CPC Cytos微反应器中进行反应，反应过程可以精确控制，运转安全平稳，
收率达到89%，与间歇操作相当。反应器的容积为35ml，反应温度为10℃，停留时间为1.8min，产量为91g/h。
除了小的反应体积所固有的安全性，微反应器还使产生不稳定中间产物的化学反应成为可能。张晰旎等人对
3-溴苯甲醚和正丁基锂反应生成3-甲氧苯基锂过程中金属-卤交换步骤进行了研究。芳基锂化合物只能在低温下稳
定存在，可以与(±)-2-二甲氨基甲基环己酮反应生成止痛剂曲马多，是曲马多的1种替代合成方法。该反应为间
歇操作，具有较高的立体选择性。
由于只有1个CPC微反应器系统，J&J的研究人员在-14℃下制备芳基锂，停留时间为17s，然后与环己酮反应
制得产品。该过程为间歇操作，收率为84%，产量为54g/h。张晰旎称，如果将2套微反应器串联，不稳定中间产
物可直接进入第二个反应器，整个过程即可连续进行。
CPC也报道了类似的锂化反应和格氏反应，不同之处是使用了多个微反应器。研究人员采用两段式系统，首先
3-溴苯甲醚与正丁基锂反应，然后与二甲基甲酰胺反应；反应在0℃进行收率为88%，产量为59g/h。
日本宇部兴产株式会社与MCPT和京都大学合作，对Swern氧化反应进行了研究。Swern氧化反应是将醇类氧
化为羰基化合物的通用且可靠的方法，广泛用于医药中间体的生产。通常，反应要用三氟乙酸酐进行活化，为了避
免不稳定阳离子中间产物的分解，反应需要在-50℃下进行，这大大限制了其工业应用。
为此，MCPT和京都大学开发了1种微型管式反应器系统，使Swern氧化反应可以在-20～20℃条件下进行。宇
部兴产表示，该系统在此条件下生产伯醇、仲醇、环状醇类及苄基醇类，转化率同传统低温反应相同甚至更高，公
司的下一个目标是实现该技术的商业化应用，近期将进行中试规模装置的研究。
苯硼酸由溴化苯镁和硼酸三甲酯制得，反应过程伴有大量副反应，温度稍高时产品收率就会大大下降，工业生
产一般在-40～-50℃低温下间歇操作，收率为65%，纯度为82%。Hessel等人同科莱恩合作对该反应进行了研究，
借助微反应器和管式反应器，反应可在20℃进行，最高收率可达89%，纯度为99%。整个过程不需蒸馏，只需简单
的结晶即可获得最终产品。由于不需冷却，能耗也大大降低。
精细化学品和药物生产中常会用到均相和非均相催化剂。Hull大学的研究人员就在微反应器中对
Kumada-Corriu和Suzuki反应进行了研究。研究人员对Suzuki反应的研究，将钯催化剂固定在微孔硅玻璃之间，
产品收率与均相间歇操作相当，且产品所含的残余催化剂量非常小。
Haswell、Watts及诺华的Esteban Pombo-Villar在微反应器中对迈克尔加成、醇醛缩合、杂环反应以及多步
缩氨酸等大量药物合成的相关反应进行了研究。最近，Watts等人用玻璃微反应器和电渗析技术将工作拓展至固体
承载的连续合成。
加氢反应占药物合成反应的10%～20%，也是微反应器中研究的一类反应。从2003年底，美国能源部出资240
万美元资助NJCMCS、Bristol-Myers Squibb公司和Lucent Technologies公司对微反应器催化加氢反应进行研究。
目前，研究人员选用邻硝基苯甲醚加氢制备邻氨基苯甲醚作为模型反应，成功对微反应器进行了测试。该微反应器
在几千个微结构陷阱中固定了Pd/C粒子，可以处理气相和液相反应。
此外，不少研究人员正努力将微反应器和其他技术结合，如用于过程优化的高通量实验技术和监视产品质量和
反应条件的原位分析技术。Mikroglas和Syrris均有在线分析系统出售；Lionix则提供各种原位反应传感器；
Ehrfels和FAMOS的系统则带有用于在线分析的光纤接口或flow-through模块。
迅速崛起 成为业界新宠
在过去的10～15年，微反应器研究迅速兴起，各大企业、院所及微技术研究中心已经在微反应器中成功实现
许多反应，发表的论文超过400篇。并出现了专门从事微反应器技术开发、应用和推广的研究机构，如德国美茵兹
（IMM）微技术研究所和Fraunhofer化工研究院、美国斯蒂文斯理工学院的新泽西微化学系统中心（NJCMCS）及日
本微化学过程技术研究协会（MCPT）。Fraunhofer研究院的6个研究所还联合组建了Fraunhofer模块微反应系统
联盟（FAMOS）。
此外，Microinnova、Lionix、Microchemical Systems及Syrris等商业供应商也可以提供微反应器研究、过
程开发及生产等服务。从IMM还衍生出了Microglas Chemtech、Cellular Process Chemistry（CPC）和Ehrfeld
Mikrotechnik三个机构。
许多化学品生产商也投入精力从事微反应器技术的研究开发。拜耳建立了从事微反应技术研究的机构，并将
Ehrfeld Mikrotechnik收入旗下的拜耳技术服务有限公司。2004年初，科莱恩建立了微反应技术应用中心，为定
制合成业务提供技术服务。2004年，Sigma-Aldrich安装了1套CPC实验室系统，以拓宽公司可实现的化学过程的
类型。2005年3月，德固赛启动过程强化项目，主要工作是研究开发微反应器技术及提高生产效率的其他工具。
Lonza在3年前开始对微反应技术进行研究，主要集中在高选择性、并难以实现的反应，并希望引起制药客户
的兴趣。Lonza微反应器技术项目负责人Dominique M. Roberge主张采用模块化、多用途方法，逐步实现，以提
高成功的可能，并同时增加系统的灵活性和通用性。其指导思想是：让生产装置来适应化学过程，而不是化学过程
来适应生产装置。
最近，Roberge等人对微反应器和间歇反应器的经济性进行分析，他们对选择的86个精细和制药化学品合成
反应进行考察，结果表明，大多数反应可从微反应器技术的连续过程中获益。
Johnson & Johnson药物研究中心首席科学家张晰旎（音）等人特别选择了传统反应器难以放大的几个特殊反
应，其中包括高放热反应、高温反应、产生不稳定中间产物的反应及使用危险试剂的反应。研究发现，借助微反应
器的高传质和传热能力，这些反应均可以实现。
借助微反应器技术，化学家不仅可以实现以前根本无法实现的反应，而且可以快速获得大量产品。通常，过程
化学涉及从实验室规模放大到工厂规模的过程，需要花费大量精力调整反应以使设备安全运行。如果借助微反应器，
只需要简单地延长运转时间，就可以将反应从毫克规模放大到公斤规模，且不需要作任何工作。
微反应器技术作为一项新兴技术，从诞生就显示出巨大的潜力和应用价值。随着研究的进一步深入和商业化生
产的实现，该技术将会为医药中间体、精细化学品等小产量、高附加值产品的生产开创全新的局面。