D-泛酸钙合成工艺概述 □李芳 陈中
□李芳 陈中 泛酸钙从６０年代后期开始开发研制，并在上海第四制药厂进行试生产。目前，
泛酸钙从６０年代后期开始开发研制，并在上海第四制药厂进行试生产。目前，全国产量仍不足１００吨／年，主要用于医药。近年来国内饲料行业发展迅速，泛酸钙需求量大增，而饲料工业需要的泛酸钙几乎全部靠进口。 国外泛酸钙工业化生产始于６０年代，现年产D-泛酸钙６０００～７０００吨,
国外泛酸钙工业化生产始于６０年代，现年产D-泛酸钙６０００～７０００吨,其中日本占１／２。日本本国消费量每年仅有４００～５００吨, 其中７０％～８０％用作饲料添加剂,其余大部分供出口。由于第三世界的发展,世界需求量约为８０００～１００００吨／年。 泛酸钙化学名称N-(α-γ-二羟基-β，β′-二甲基丁酰，-β-氨基丙酸钙,其
泛酸钙化学名称N-(α-γ-二羟基-β，β′-二甲基丁酰，-β-氨基丙酸钙,其性状为白色针状结晶或粉末。熔点１９５～１９６℃(分解)，溶于水、甲醇，具有吸湿性,对空气和光稳定。广泛应用于医药、食品、饲料等行业。由于只有D- 泛酸钙具有生物活性，因此医药、食品中一般使用D-泛酸钙，饲料行业中以前多用 DL-泛酸钙,现逐步改用D-泛酸钙。 泛酸钙的合成包括两个中间体β-氨基丙酸和T-羟基-β，β′-二甲基-γ- 丁
泛酸钙的合成包括两个中间体β-氨基丙酸和T-羟基-β，β′-二甲基-γ- 丁内酯(泛解酸内酯)的制备，β- 氨基丙酸成钙盐后与泛解酸内酯发生酰胺化反应制得泛酸钙。一般化学方法合成的泛酸钙是外消旋体，需经旋光拆分才能得到D-泛酸钙。 其合成步骤如下：
其合成步骤如下： １.β-氨基丙酸的制备
１.β-氨基丙酸的制备 根据起始原料的不同，β-氨基丙酸的制备有丙烯腈法和丙烯酸法等。
根据起始原料的不同，β-氨基丙酸的制备有丙烯腈法和丙烯酸法等。 (1)丙烯腈法 以丙烯腈为原料，加压氨化制得氨基丙腈，再经碱水解， 酸中
(1)丙烯腈法 以丙烯腈为原料，加压氨化制得氨基丙腈，再经碱水解， 酸中和，即得β-氨基丙酸。该方法流程长，产品收率低，纯度也稍差， 但丙烯腈价廉易得。 (2)丙烯酸法 以丙烯酸为原料，加压氨化，反应完成后脱氨即生成β-氨基丙
(2)丙烯酸法 以丙烯酸为原料，加压氨化，反应完成后脱氨即生成β-氨基丙酸。该方法流程短，产品收率高，纯度也较好，但丙烯酸价格比丙烯腈高。 ２.泛解酸内酯的制备
２.泛解酸内酯的制备 以异丁醛为起始原料，与甲醛经羟甲基化得α，α′-二甲基-β- 羟基丙醛，
以异丁醛为起始原料，与甲醛经羟甲基化得α，α′-二甲基-β- 羟基丙醛，再与氢氰酸发生氰醇化反应，得α，γ-二羟基-β，β′-二甲基丁腈， 酸水解得α，γ-二羟基-β，β′-二甲基丁酸(泛解酸)，脱水内酯化即得泛解内酯。 该方法要经过羟甲基化、氰醇化、水解、内酯化等多步反应，醛类化合物易发
该方法要经过羟甲基化、氰醇化、水解、内酯化等多步反应，醛类化合物易发生副反应，反应中要使用剧毒的氢氰酸，对技术要求高，但原料易得，是目前采用最多最为成熟的工艺。 ３.泛酸钙的制备
３.泛酸钙的制备 β-氨基丙酸一般不能直接与泛解酸内酯发生酰胺化反应， 需先与氧化钙等反
β-氨基丙酸一般不能直接与泛解酸内酯发生酰胺化反应， 需先与氧化钙等反应生成β-氨基丙酸钙，再与泛解酸内酯反应制得泛酸钙。 β-氨基丙酸钙与泛解酸内酯的酰胺化反应，除掉原料中的水分， 是提高泛酸
β-氨基丙酸钙与泛解酸内酯的酰胺化反应，除掉原料中的水分， 是提高泛酸钙收率的关键。 ４.旋光异构体拆分
４.旋光异构体拆分 通过一般化学方法合成的泛酸钙是外消旋体，D-体分子和L-体分子各占一半。
通过一般化学方法合成的泛酸钙是外消旋体，D-体分子和L-体分子各占一半。为提高其生物利用率，在生产上需要进行旋光拆分。 泛酸钙生产中的旋光拆分有混旋泛解酸内酯的拆分(也称前拆分)和混旋泛酸钙
泛酸钙生产中的旋光拆分有混旋泛解酸内酯的拆分(也称前拆分)和混旋泛酸钙的拆分(也称后拆分)两种。 (1)混旋泛解酸内酯的拆分 混旋泛解酸内酯的拆分属于形成和分离非对映立
(1)混旋泛解酸内酯的拆分 混旋泛解酸内酯的拆分属于形成和分离非对映立体异构法，需要用右旋的手性化合物与右旋泛解酸内酯生成复盐，与左旋泛解酸内酯分开，再在碱液中水解得右旋泛解酸，在酸性条件下脱水内酯化得左旋丁内酯，最后与β-氨基丙酸钙发生酰胺化反应，变旋得右旋泛酸钙。 该方法一般需用价格较贵的手性试剂，处理烦琐，目前已很少使用。 (2)混旋泛酸钙的拆分 混旋泛酸钙是外消旋混合物，在其分子晶体中D- 体分
(2)混旋泛酸钙的拆分 混旋泛酸钙是外消旋混合物，在其分子晶体中D- 体分子与L-体分子各自与自己相同的分子结合。 DL-泛酸钙实际上是D-泛酸钙晶体与L-酸钙晶体细小晶粒的混合物。DL- 泛酸
DL-泛酸钙实际上是D-泛酸钙晶体与L-酸钙晶体细小晶粒的混合物。DL- 泛酸钙的溶解度比D-泛酸钙和L-泛酸钙的溶解度都高。利用这一特性，采用接种诱导结晶法，可以很方便地使D-泛酸钙和L-泛酸钙分别析出。 所得L-泛酸钙通过催化消旋，变成DL-泛酸钙，继续进行拆分。通过重复拆分，
所得L-泛酸钙通过催化消旋，变成DL-泛酸钙，继续进行拆分。通过重复拆分，L-泛酸钙消旋，得D-泛酸钙。所得D-泛酸钙经过真空干燥即为成品。