手性药物的发展 □王普善
□王普善 摘要 手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一，其产
摘要 手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一，其产量及品种的不断增加改变了化学药物的构成，同时也促进了手性技术工业的崛起。手性化合物的生物合成是手性药物生产取得突破的关键技术。目前，我国急待加强对手性技术的研究与开发。 关键词 手性药物，制药工业，生物合成，外消旋转化，不对称
关键词 手性药物，制药工业，生物合成，外消旋转化，不对称合成 手性（ｃｈｉａｌｉｔｙ）是自然界的本质属性之一。作为生命
手性（ｃｈｉａｌｉｔｙ）是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手征性的，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。目前所用的药物多为低于５０个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，它们的药理作用是通过和体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。含手性因素化学药物的对映体，在体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异。当前手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一，手性技术的开发方兴未艾，手性制药工业正在发展壮大。 一、制药工业面临严重的手性挑战
一、制药工业面临严重的手性挑战 １．迅猛增长的市场需求，刺激了手性药物的研究与开发
１．迅猛增长的市场需求，刺激了手性药物的研究与开发 手性化学经过多年的实验与工业实践，现已成为制药和精细化工
手性化学经过多年的实验与工业实践，现已成为制药和精细化工产业的重要组成部分。众多制药公司已开始采用成熟的手性技术大规模生产手性药物（ｃｈｉｒａｌｄｒｕｇ），以满足不断增长的市场需求。手性技术的最大市场是制药领域，且所占的比重日益增长。这个市场包括３个部分，即手性药物制剂、手性原料药和手性中间体。１９９６年手性药物制剂世界市场为７３０亿美元，预计到２０００年将达到９００亿美元，手性药物市值将占世界药物市场总额的３０％以上。与手性药物制剂增长同步，手性原料药和中间体的市场也在增长，手性药物市场的快速增长激发了世界制药公司、精细化学和手性技术公司以及科研组织研究开发单一异构体化合物的积极性。 ２．改变着化学药品的构成和方向
２．改变着化学药品的构成和方向 推动手性药物迅速发展的直接动力是药品管理机构的新规定。美
推动手性药物迅速发展的直接动力是药品管理机构的新规定。美国食品与药品管理局（ＦＤＡ）在总结手性药物临床经验与教训的基础上，１９９２年发布了手性药物指导原则。新规定要求，所有在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告，说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这意味着制药公司申请消旋药物至少得做３组（如果是一个手性中心）药理、临床数据，无疑使研究费用和工作量大幅度增加。如果开发的是光学纯药物，只需做１组试验即可。在这种情况下，制药公司认为选择光学纯药物开发更合算。 另据报道，ＦＤＡ目前正在考虑给对映体一种新的名份，即规定
另据报道，ＦＤＡ目前正在考虑给对映体一种新的名份，即规定已批准的消旋体药物的单一异构体为新化学实体（ＮＥＣ）。这项定义改变，使得已批准消旋体药物的单一异构体形式的开发商获得５年市场独占权，将更加激发手性新药开发市场的需求和药品管理的新规定，促使上市新药中手性药物呈上涨趋势。从１９９４年到１９９６年，世界批准新药中，一半以上是单一对映体。１９９４年批准单一异构体药物为２６个，１９９５年２３个，１９９６年２９个，呈明显上升趋势。 另外，目前提出新药注册（ＮＤＡ）申请和正在开发的新化合物
另外，目前提出新药注册（ＮＤＡ）申请和正在开发的新化合物中，单一异构体产品占绝大多数。目前世界正在开发的１２００种新药中，２／３是手性的，其中单一异构体占５１％。处在Ⅱ／Ⅲ期临床试验的化合物，８０％是单一异构体新产品。据某些专家预测，到２００５年全球上市化学合成新药中约有６０％为单一异构体药物。 手性药物的不断增加，改变着化学药物的构成，提示着手性新药
手性药物的不断增加，改变着化学药物的构成，提示着手性新药研究开发的新方向。 ３．促进了手性技术工业的崛起
３．促进了手性技术工业的崛起 在手性药物市场大规模发展的推动下，世界各大制药公司纷纷将
在手性药物市场大规模发展的推动下，世界各大制药公司纷纷将注意力转向单一异构体药物，同时也出现了一大批中、小公司，形成了手性技术的热潮。大制药公司投入巨资给手性化学专家和专业手性公司，开发手性技术和产品、筹建符合ＧＭＰ的工厂。专业手性技术公司有二类，一类是只开发技术，自己不生产产品；另一类是开发技术并生产手性化合物。两者均进行技术转让。这些公司目前都在扩大手性化合物的生产规模。 ＤＳＭ精细化学公司Ａｎｄｅｎｏ（荷兰）分部是世界规模最大
ＤＳＭ精细化学公司Ａｎｄｅｎｏ（荷兰）分部是世界规模最大的手性药物中间体供应商，几乎占据美国１５亿～２０亿美元市场的一半，与ＤＳＭＡｎｄｅｎｏ并驾齐驱的是位于日本大阪和美国纽约的Ｋａｎｅｋａ公司。该公司擅长于合成中的生物转化和微生物拆分。英国的Ｃｈｉｒｏ-ｓｃｉｅｎｃｅ是一家较小的手性技术公司， 集中力量搞研究与开发，不搞生产和销售。 二、手性技术的发展，为手性工业的建立与壮大奠定了基础
二、手性技术的发展，为手性工业的建立与壮大奠定了基础 １.外消旋转化受到普遍重视， 为手性新药开发提供捷径
１.外消旋转化受到普遍重视， 为手性新药开发提供捷径 外消旋转化（ｒａｃｅｍｉｃｓｗｉｔｈｃｈｓ），就是将已经
外消旋转化（ｒａｃｅｍｉｃｓｗｉｔｈｃｈｓ），就是将已经批准以消旋体形式上市的药物转化成以单一异构体形式批准上市。在手性合成药物中有很大部分仍以消旋体形式出售。人们试图将某些消旋体转化成不同的单一异构体，并研究它们的药理、毒理、代谢和临床效果，以期发现新手性药物。手性药物市场的增长依赖于外消旋转化的成功。外消旋转化的成功为延长原有药物的专利和市场独占期限提供了条件。 外消旋转化受到普遍重视。在外消旋转化中，有一些是由原开发
外消旋转化受到普遍重视。在外消旋转化中，有一些是由原开发厂家转化，有一些则是由第二者转化的。在这方面最活跃的公司有美国的Ｍｅｒｃｋ和Ｓｅｐｒａｃｏｒ和英国的Ｃｈｉｏｓｃｉｅｎｃｅ等。 ２．制备手性色谱及色谱手性分析迅速发展，为手性技术工业提
２．制备手性色谱及色谱手性分析迅速发展，为手性技术工业提供了经济实用的方法 是否对一个外消旋体进行转化，或对一个全新的对映体药物进行
是否对一个外消旋体进行转化，或对一个全新的对映体药物进行开发，最后是要看能否提供一个经济实用的方法大量制造这个化合物。现在工业和科学已经创造出具有商业价值的技术，一个普遍采用的方法就是拆分（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ），或者采用非对映异构体拆分，或者采用酶法拆分。在非对映体拆分中，事先与光学纯的拆分试剂形成一种盐或共价衍生物，而后分离不同衍生物，再将其分离成相应的两个对映体。另一个广泛使用的方法是不对称合成。不对称合成看起来很漂亮，而且经济，但总的看并非一定如此，因为反应步骤比较多，又要使用价格昂贵的反映体试剂。据报道，目前有大约６５％非天然对映体药物是通过外消旋药物或中间体拆分制造的，而不是不对称合成。 制备手性色谱拆分近年来日益引起人们的注意。德国Ｅ．Ｍｅｒ
制备手性色谱拆分近年来日益引起人们的注意。德国Ｅ．Ｍｅｒｃｋ的化学家ＪｏａｃｈｉｍＮ．Ｋｉｎｋｅｌ认为，采用色谱拆分外消旋体原料药可以作为生产对映体药物的首选方法。之所以优先考虑色谱法，第一个原因是此工艺对每种异构体的产率都很高，而且具有高对映体过剩（ｅ．ｅ．），能够满足管理部门对每一个对映体生理活性都要进行研究的要求；第二个原因是这种方法比其他拆分方法更便宜。 商业规模制备色谱最有希望的技术是模拟移动床色谱（ｓｉｍｕ
商业规模制备色谱最有希望的技术是模拟移动床色谱（ｓｉｍｕｌａｔｅｄｍｏｖｉｎｇｂｅｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＳＭＢＣ）。常规的色谱是液体携带着样品向前流经一个填料固定床，样品中的组分根据其对于填料物质的相对亲合力而被分离。模拟移动床则不然，它的运行就好像在同一时间内填料都在向后移动。实际上填料床并不移动，而是将柱子首尾两端连接成为一个闭路循环。操作人员在整个循环过程中移动新鲜样品与溶剂的注入点和混合组分的移出点。每个回路中建有８～１２根色谱柱，柱与柱之间的连接点处有４个阀门，用来注入外消旋体、溶剂和取出产品。反复注入和取出都是由微电脑软件控制的。 模拟移动床色谱始于１９６０年，美国ＵＯＰ与ＣｈｉｒａｌＴ
模拟移动床色谱始于１９６０年，美国ＵＯＰ与ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ合作，共同开发应用模拟移动床工艺拆分各种外消旋体，经过３０年成功应用，模拟移动床方法在对映体选择性分离中将发挥重要作用。模拟移动床已发展成吨级工艺。 液相色谱不仅是一种很有希望的工业生产方法，而且已经成为制
液相色谱不仅是一种很有希望的工业生产方法，而且已经成为制药工业所选用的测定对映体纯度的方法。经典的旋光测定方法已经不用，因为旋光度与温度、溶剂和浓度的相关性亦不可靠。核磁共振作为常规应用费用又太高。在手性药物分析方面，现已装配成液相色谱手性分离数据库（ｃｈｉｒｂａｓｅ），可以快速确定所要的详细分析方法。该数据库描述了２４０００个分析分离系统，而且每年以４０００个的速度在增加。已有８０００个化合物对映体的结构完成色谱分离，并建立了档案。数据库可以采用定向的分子结构进行检索。ＦＤＡ要求制药公司对手性药物的两个单一异构体和外消旋体进行测定，同时对原料药、制剂和每个关键中间体也要进行测定。用色谱法进行对映选择分析是各制药公司广泛采用的方法。 ３．不对称合成的工业生产
３．不对称合成的工业生产 不对称合成（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅ- ｓｉｓ），
不对称合成（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅ- ｓｉｓ），就是使用一种对映体试剂或催化剂，对某种底物进行反应，使之只形成一个对映体的手性产品。不对称合成现在已经用于工业生产。对于大规模工业生产而言，催化氢化和不对称环氧化可能是最具实用价值的不对称技术。 不对称氢化的经典催化剂是(Υ)-或(s)- ＢＩＮＡＰ［双（二苯
不对称氢化的经典催化剂是(Υ)-或(s)- ＢＩＮＡＰ［双（二苯基膦基）］联苯与Ｒｈ（铑）或Ｒｕ（钌）络合物。在这一领域最重要的进展是由法国Ａｉｘ- ＭａｓｅｉｌｌｅⅢ大学化学工程教授ＧｅｒａｒｄＢｕｏｎｏ和美国Ｍｅｒｃｋ研究所工艺化学家ＤｏｎｇｗｅｉＣａｉ提供的一种便宜的制备ＢＩＮＡＰ的新方法。不对称氢化的第二个进展是德国Ｂａｙｅｒ研究中心不对称合成研究组ＣｈｒｉｓｔｉａｎＬａｕｅ完成的。Ｌａｕｅ提出一个新的配体双（二苯基膦基）-（二苯并呋喃），该配体的一种钌络合物是制造（s)-酮洛芬的不对称氢化的催化剂。与酮不对称还原成对映体二级醇的长足进展相比，将亚胺（Ｒ２Ｃ＝ＮＲ）还原成对映体胺方面进展却不够理想。胺在药物化学上是极为重要的。虽然现有的不对称氢化催化剂对亚胺的活性不是很好，需要在高温和高压下才能成功，但还是认为氢化是有希望的方法，因为勿需回收的试验，没有硼或铝废物需要处理。对亚胺的不对称氢化用于生产持乐观态度，是因为实验室研究可以提供越来越多对映体二膦配体，这些配体与铱、铑、钌的螯合物有可能形成所需要的活性。 对于非线性对映选择效应的新认识，大大改变了不对称合成的发
对于非线性对映选择效应的新认识，大大改变了不对称合成的发展前景。这种非线性效应称为不对称放大（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）。不对称放大是指应用一种具有低对映体纯度的催化剂或试剂，产生一种具有较高对映体纯度的产品，不对称放大已成为ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ公司在对映体有机硼烷方面申请专利的重要因素。 不对称放大的另一种技术是“手性中毒”（ｃｈｉｒａｌｐｏｉ
不对称放大的另一种技术是“手性中毒”（ｃｈｉｒａｌｐｏｉｓｏｎｉｎｇ），就是将一种便宜的外消旋氢化催化剂与Ｌ- 蛋氨酸衍生物反应。蛋氨酸的硫使对映体催化活性中毒。 不对称合成中的另一项策略是应用“手性合成学”（ｃｈｉｒａ
不对称合成中的另一项策略是应用“手性合成学”（ｃｈｉｒａｌｓｙｎｔｈｏｎｓ）。这些合成学均为对映体化合物，以它们为起始原料，其本身所具有手性在以后反应过程中诱发出所期望的手性。 手性助剂（ｃｈｉｒａｌａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ）是不对称合
手性助剂（ｃｈｉｒａｌａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ）是不对称合成中的另一种新技术，它是由德国Ｒｈｉｎｅ- Ｗｅｓｔｐｈａｌｉａ研究开发的，称为ＳＡＭＰ、ＲＡＭＰ。手性助剂均是对映体化合物，这些化合物通过共价键暂时与底物相连接。在该底物之后所进行的反应进程中，这些手性助剂诱导出所希望的手性，最后再将这些助剂断裂掉回收。 ４．生物合成是手性药物生产取得突破的关键技术
４．生物合成是手性药物生产取得突破的关键技术 生物合成（ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）是利用酶促反应或微生
生物合成（ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）是利用酶促反应或微生物转化的高度立体、位点和区域选择性将化学合成的外消旋衍生物、前体或潜手性化合物转化成单一光学活性产物。生物合成的优点在于反应条件温和（通常在２０～３０℃），选择性强（反应在底物预定位点进行），副反应少，收率高，光学纯度高（１００％对映体过剩），无环境污染。生物合成是生物技术与有机化学交叉科学的生长点，是手性药物生产取得突破的关键技术。 手性化合物的生物合成主要有两种途径。早期是利用水解酶类，
手性化合物的生物合成主要有两种途径。早期是利用水解酶类，如脂肪酶、蛋白酶、酰胺酶、腈水合酶、酰化酶等，对外消旋底物进行不对称水解拆分制备手性化合物。这种方法的缺点是必需先合成外消旋目标产物，拆分的最高收率不会超过５０％，需将另一对映体消旋化，经过循环最终转化成目标产物。最近的发展是微生物或酶直接转化，或利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶、水解酶、羟化酶、环氧化酶等，直接从前体化合物不对称合成各种复杂的手性醇、酮、酸、酯、胺衍生物，以及各种含磷、硫、氮及金属的手性化合物。该法不需制备前体衍生物，可将前体１００％的转化为手性目标产物，因此具有更大的工业价值。 为了给工艺化学家们提供帮助找到他们所需要的酶，英国Ｓｙｎ
为了给工艺化学家们提供帮助找到他们所需要的酶，英国Ｓｙｎｏｐｓｙｓ科学系统建立了一个由酶、微生物和催化抗体进行的生物转化数据库“ＢｉｏＣａｔａｌｙ-ｓｉｓ”， １９９５年收载了包括专利在内的最近文献中５０００个反应，到１９９６年４月增加到１５０００个反应。数据库现以光盘发布，目前尚未上网。 另一个制备开始阶段的数据库是“ＵＭ-ＢＢＤ”。 该数据库目
另一个制备开始阶段的数据库是“ＵＭ-ＢＢＤ”。 该数据库目的是帮助基因工程师查明在什么微生物中存在什么代谢途径，以使找到合适的工程菌。目前，ＵＭ-ＢＢＤ还存有１２０个反应， 用户尚不能检索，只能“浏览”。在ＷｏｒｌｄＷｉｄｅＷｅｂ上用此数据库是免费的。 三、加强手性技术的开发，推动我国手性制药工业的发展
三、加强手性技术的开发，推动我国手性制药工业的发展 １．我国手性药物工业虽有一定基础，但手性技术的开发急待加
１．我国手性药物工业虽有一定基础，但手性技术的开发急待加强 我国临床用药中手性药物具有重要地位。它是随制药工业的发展
我国临床用药中手性药物具有重要地位。它是随制药工业的发展而发展的。中国药典（１９９５年版）收载中药材、中成药９２０种（一部）；化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品、生物制品１４５５种（二部）。据对二部收载的化学药品、抗生素等原料药（不包括制剂）的统计，其中单一对映体的药物共１４４种。化学药品主要包括合成药与植物药。合成药中肾上腺皮质激素类药物和性激素类药物为数最多。 在手性药物中抗生素、维生素、激素和氨基酸占有相当大的数量。
在手性药物中抗生素、维生素、激素和氨基酸占有相当大的数量。 我国手性药物的工业生产多采用传统的拆分方法，有的是对外消
我国手性药物的工业生产多采用传统的拆分方法，有的是对外消旋最终产物进行拆分，有的是对消旋中间体进行拆分。通常是应用光学纯的拆分试剂形成非对映异构体进行分离。有时应用消旋体中的一个对映体进行诱导结晶进行分离。 我国手性药物工业虽有一定基础，但总的来说，其化学合成和生
我国手性药物工业虽有一定基础，但总的来说，其化学合成和生物合成研究并不多，更缺少创新性和基础性研究，我国与世界手性工业的发展具有较大差距，因此急待加强我国手性技术的研究与开发。 ２．跟踪国际最新发展，加强基础研究，开创我国手性制药工业
２．跟踪国际最新发展，加强基础研究，开创我国手性制药工业的新局面 进入９０年代以来，手性科学的发展非常迅猛，为此专门创刊了
进入９０年代以来，手性科学的发展非常迅猛，为此专门创刊了两本学术杂志“Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ”和“Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｙ”，而且每年分别在美国和欧洲召开一次ＣｈｉｒａｌＵＳＡ和ＣｈｉｒａｌＥｕｒｏｐｅ国际专题研讨会。各国政府对于手性技术的发展迅速作出反应，如英国政府已瞄准手性技术，将其作为决定投资的众多技术领域之一。英国贸易与工业部（ＤＴＩ）已把手性技术作为英国精细化学公司全面支持的一部分。 我国有关部门也已注意到手性药物的这一发展动向，并采取了相
我国有关部门也已注意到手性药物的这一发展动向，并采取了相应的措施。例如，国家医药管理局和国家科委生物工程中心在各自的“九五”计划中，列项支持手性药物的不对称合成与拆分技术的攻关。国家自然科学基金委员会近几年来一直优先资助手性科学的研究，１９９６年国家自然科学基金第一批１２个“九五”重大项目就包括“手性药物的化学与生物学”，明确提出了研究的科学目标和内容，即研究和应用现代化学和生物学的新方法、新技术，进行手性药物的设计、合成，药物的手征性与药理活性关系及作用机理的研究；发展手性合成新方法、新技术，包括化学方法、生物方法及化学与生物联用方法，为手性药物产业化提供理论基础；进行有重要医疗价值的单一光学活性手性药物的研究，期望在“九五”期间完成若干个具有自主知识产权的手性药物的创制和消旋药物的转化，为推动手性技术产业的发展作贡献。 根据上述科学目标，其主要研究内容如下：手性药物的创新研究。
根据上述科学目标，其主要研究内容如下：手性药物的创新研究。对有关发展前途且结构新型的手性化合物，主要是天然产物及其衍生物，研究其结构和构型与生物活性、药物、代谢和毒性的相关性以及适宜于工业生产的新方法，以创制具有专利保护的新的手性药物。 手性药物不对称合成研究。新的配方、辅基和手性催化剂的设计
手性药物不对称合成研究。新的配方、辅基和手性催化剂的设计和合成，发展新类型的不对称合成反应和方法，研究手性催化剂的结构和不对称催化反应的机理以及手性源，尤其是利用氨基酸、碳水化合物、萜类等天然手性源方法研究。手性药物生物催化合成研究。通过生物催化不对称合成反应对生物催化剂，如酶进行选育、修饰和固定化，以及反应机理和方法研究。 外消旋药物的拆分及无效对映体转化的研究。研究新的拆分方法
外消旋药物的拆分及无效对映体转化的研究。研究新的拆分方法（包括化学的和生物的方法），以便经济地获得单一对映体手性药物。研究非目标对映体向有效单一对映体的转化方法。通过外消旋转化，完成诸如沙丁胺醇、氟西汀、氧氟沙星、蔡普生、布洛芬、酮洛芬、磷霉素、甲砜霉霉素等单一对映体的开发。模拟移动床色谱和手性固定相的研究及手性包夹拆分方法的研究等。 手性药物在体内生物行为和生理研究。研究手性药物的手征性与
手性药物在体内生物行为和生理研究。研究手性药物的手征性与药理、毒理、药物代谢和动力学的立体选择性，受体与手性药物的识别和作用机理，细胞摄入的手性选择性，为单一对映体药物的选择、设计与合成提供理论指导。 任何科学技术发展的动力，从根本上说都在于社会需求，手性技
任何科学技术发展的动力，从根本上说都在于社会需求，手性技术正是在手性药物日益增长的市场推动下兴起和发展的。我们有理由相信２１世纪将是手性药物大发展的世纪。当然，什么事情也不能绝对化，外消旋转化也是如此。我们首先要看单一对映体在临床上是否优于消旋体，其次也要考虑消旋体转化能否取得较好的经济效益等因素。只要我们跟踪国际最新发展，密切结合我国实际，加强基础研究和技术开发，就可以开创手性工业发展新局面。（全文完）