三甲氧基苯甲醛合成路线概述    于振云
    于振云    3,4,5-三甲氧基苯甲醛（TMB）是合成磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶
    3,4,5-三甲氧基苯甲醛（TMB）是合成磺胺增效剂甲氧苄氨嘧啶（TMP）、镇咳祛痰药喘速宁以及抗癫痫药3，4，5-三甲氧基肉桂酰异丙胺等的重要中间体。TMB是我国药物中间体生产和出口的重要品种，国内现有生产厂10余家，年生产能力700～1000t，由于TMP能大大增强磺胺类药物的疗效，且副作用小，市场前景广阔，因此高质量的TMB对磺胺类药物的重新崛起起了决定性的作用。国外对高品质的三甲氧基苯甲醛需求量也很大，由于种种原因，我国TMB在国际市场上受到很大的压力，因此采用新的合成路线，降低TMB的综合生产成本已成为生产企业的当务之急，目前所用合成路线主要有：    １． 没食子酸法
    １． 没食子酸法    此法我国1971年已工业化，以没食子酸为原料，在碱性条件下
    此法我国1971年已工业化，以没食子酸为原料，在碱性条件下与硫酸二甲酯作用和酸性条件下酯化得3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯，然后经酰肼化、赤铁盐（铁氰化钾）氧化而得产品，该法酰肼化采用80%～90%的水合肼在乙醇中回流，高浓度的水合肼有爆炸危险，故操作条件苛刻。在酰肼转化为产品时，反应液为水相，体积大，赤铁盐耗量大，产率只有50%，加入有机溶剂后产率也只有70%，但该法采用铁氰化钾为氧化剂，使发展受到一定限制，国内对此最有效的改进是采用低浓度的水合肼，在反应体系中加入相转移催化剂，可减少铁氰化钾的用量，收率提高到85%。    ２． 单宁酸法
    ２． 单宁酸法    该法以单宁酸为原料，经氨水氨解后与硫酸二甲酯作用，再脱水
    该法以单宁酸为原料，经氨水氨解后与硫酸二甲酯作用，再脱水还原而得，还原反应需加压，整个反应控制较为容易，收率可达75%。    ３． ２，６－二溴苯酚法
    ３． ２，６－二溴苯酚法    此法分4步反应，由2，6-二溴苯酚与甲醇钠在氧化铜、二甲基
    此法分4步反应，由2，6-二溴苯酚与甲醇钠在氧化铜、二甲基甲酰胺的存在下反应，经盐酸酸化后得2，6-二甲氧基苯酚，收率90%以上，再将二甲氧基苯酚与乌洛托品反应得到3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸，收率65%，在碱性条件下与硫酸二甲酯反应得TMB，收率90%。    ４． 对甲酚法
    ４． 对甲酚法    此法也是我国比较成熟、采用最多的工艺，以对甲酚为原料经氧
    此法也是我国比较成熟、采用最多的工艺，以对甲酚为原料经氧化、溴化、甲氧基化、甲基化4步反应而得，但该法原始工艺收率偏低，溴和二甲基甲酰胺（DMF）消耗量大，使该路线受到严峻的挑战。改进的方法是溴化时以水为溶剂取代原来的醇或醋酸，用部分氯代替溴可大大降低溴的用量，在甲基化中采用一种新型价廉的催化剂，并将价格昂贵的DMF改为甲醇，这样就大大提高了原料的利用率，减少了“三废”，降低了生产成本，具有很强的生命力。    ５． 香兰素法
    ５． 香兰素法    此法是国内近期才开发出的工艺路线，由于国内香兰素技术的进
    此法是国内近期才开发出的工艺路线，由于国内香兰素技术的进步，使得这条路线成为可能，具有现实的意义。以香兰素为原料，经溴化、甲氧基化、甲基化三步合成TMB，溴化采用氢溴酸与过氧化氢作为溴化试剂，甲氧基化以氯化亚铜、二氧化碳协助催化，丁香醛酚钠盐不需酸化直接进行了甲基化反应，总收率为75%，与对甲酚法相比，此法彻底根除了DMF的使用，节约能源、减少污染，降低生产成本，改善了操作条件，更贴近工业化生产的实际需要。    ６． ５－羟基香草醛法
    ６． ５－羟基香草醛法    在反应釜中投入5-羟基香草醛、丙酮、硫酸二甲酯、粉状碳酸
    在反应釜中投入5-羟基香草醛、丙酮、硫酸二甲酯、粉状碳酸钠和水，使非均相物质在激烈回流下反应24h，在100℃下蒸除溶剂后，加水析出TMB晶体，收率90%，此法反应步骤少，但不易控制，目前很少采用。    ７． 塔拉粉直接合成法
    ７． 塔拉粉直接合成法    由塔拉粉通过甲基化、水解、酯化、肼化、氧化而得产品，首先
    由塔拉粉通过甲基化、水解、酯化、肼化、氧化而得产品，首先合成3，4，5-三甲氧基苯甲酸、再经肼化、氧化制得TMB，收率80%。该法原料便宜，产品成本比没食子酸为原料每吨可降低万元左右，是一条较为理想的工艺路线。    综上所述，较有生命力的有香兰素法、改进的对甲酚法和塔拉粉
    综上所述，较有生命力的有香兰素法、改进的对甲酚法和塔拉粉直接合成法，各厂家应根据自己的实际情况合理选用，使我国的TMB形成产业化规模，以参与国际市场竞争。