Ｌ－对羟基苯甘氨酸技术进展概述□赵美法 我国L-对羟基苯甘氨酸的研究和开发始于20世纪80年代，目
我国L-对羟基苯甘氨酸的研究和开发始于20世纪80年代，目前产不足需。因此L-对羟基苯甘氨酸、7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(简称7-ADCA)、半合成抗菌素6-APA和7-ACA、头孢侧链、皂素、双烯等一起被国家经贸委列入急需支持发展的紧缺医药中间体之一，从而成为医药工业1999～2001年的投资重点和结构调整的关键产品。但由于这几年该产品一直供不应求，国内掀起了对羟基苯甘氨酸开发的热潮，其主要的原因是目前合成和拆分技术都不够完善，与工业化还有一定的差距。国内在技术推广上应加强对改良的乙醛酸-苯酚-氨基磺酸一步合成法工艺和生物拆分技术的推广力度，使这两项代表国内先进水平的技术尽快实现工业化。 一、合成工艺
一、合成工艺 L-对羟基苯甘氨酸的合成路线国内外主要有Strerker 氨基酸合
L-对羟基苯甘氨酸的合成路线国内外主要有Strerker 氨基酸合成法、对羟基苯海因法、对羟基扁桃酸法、乙醛酸-苯酚-铵盐一步合成法等4种，多年来我国企业大多采用Strerker 氨基酸合成法，虽然该工艺技术比较成熟，但是由于使用剧毒危险品氰化钠，生产和管理都不便。在碱性条件下缩合时酚羟基容易氧化着色，杂质分离困难，生成的对羟基苯甘氨酸质量不好，而且生产成本高。 1.对羟基扁桃酸法
1.对羟基扁桃酸法 20世纪90年代国内外研究较多的是对羟基扁桃酸法，该合成法
20世纪90年代国内外研究较多的是对羟基扁桃酸法，该合成法生成DL-对羟基扁桃酸的产率76%～88%，但常用溶剂萃取分离的效果不理想，氨化产率42.5%～65%。特别是拆分技术要求高，常用的非对映异构体结晶拆分法和诱导结晶拆分法往往效果不佳。如果将得到的DL-对羟基苯甘氨酸用特殊的拆分剂直接拆分，适用的拆分剂价格昂贵；如果将其酯化或乙酰化后再拆分，可采用廉价的拆分剂，但工艺又很复杂，与传统方法相比优势不很显著。该工艺国内外都进行了较长期的研究，至今未能工业化应用。 2.对羟基苯海因法
2.对羟基苯海因法 近20年来，国外研究并采用了新的合成方法——对羟基苯海因
近20年来，国外研究并采用了新的合成方法——对羟基苯海因法，该合成法反应条件温和，产品质量好，生产成本低，但反应时间需30h以上，且收率也不高，“三废”量太大。目前我国尚没有相关的生产装置。 3.乙醛酸-苯酚-铵盐一步法
3.乙醛酸-苯酚-铵盐一步法 乙醛酸-苯酚-铵盐一步合成法是近几年国内外开发的新工艺，用
乙醛酸-苯酚-铵盐一步合成法是近几年国内外开发的新工艺，用乙醛酸、苯酚与铵盐作用，一步法合成DL-对羟基苯甘氨酸，再经过酶法分离得到L-对羟基苯甘氨酸。此法是现在普遍采用的方法，原料易得、价格便宜，但反应时间较长(24h)，收率仅约为40%，最高达53.9%。近几年，国内对此方法进行了成功的改进，据报道，最近青岛化工学院开发了采用苯酚、乙醛酸和氨基磺酸一步法合成DL-对羟基苯甘氨酸新工艺，其最佳工艺条件为：原料摩尔比(乙醛酸∶苯酚∶氨基磺酸=1.0∶1.3∶1.3)，收率达61%以上，产品纯度为98.5%。该工艺现已通过鉴定，为国内生产L-对羟基苯甘氨酸提供了一种质优价廉的新配方、新工艺。该工艺生产技术先进，易于操作，原料易得，反应条件温和，工艺简单，生产成本较低，便于工业化生产，质量达到国外同类产品先进水平，预期有较好的经济和社会效益，此工艺路线有很强的竞争力。 二、拆分技术
二、拆分技术 在拆分技术上，近几年国内外研究热潮空前高涨，常用的有化学
在拆分技术上，近几年国内外研究热潮空前高涨，常用的有化学拆分法、诱导结晶法、生物分离法3种。 1.化学拆分法
1.化学拆分法 多年来，我国L-对羟基苯甘氨酸一直采用化学拆分法生产，该
多年来，我国L-对羟基苯甘氨酸一直采用化学拆分法生产，该法利用光学活性剂与对羟基苯甘氨酸反应，使之生成非对映异构体，再利用非对映异构体物理性质的差异将其拆分。常用酒石酸、溴化樟脑磺酸、苯磺酸等作为拆分剂。化学拆分法反应步骤长，收率仅有50%左右，由于此法拆分收率低、化学拆分剂成本高、“三废”污染严重等原因，难以大量生产L-对羟基苯甘氨酸，这也是L-对羟基苯甘氨酸产量和质量无法满足国内外市场需求的主要原因。 2.诱导结晶法
2.诱导结晶法 诱导结晶法是利用氨基化合物的物理性质，在外消旋体的溶液
诱导结晶法是利用氨基化合物的物理性质，在外消旋体的溶液中，加入一种旋光异构体作为晶种，诱使与晶种相同的异构体析出，从而达到分离目的。一般是先制成外消旋体的过饱和溶液，再加入右旋体或左旋体的晶种。该拆分工艺可大幅度降低成本，是一种值得推广的新技术，目前我国已经有厂家采用此技术。 3.生物拆分法
3.生物拆分法 生物拆分法是当前国内外积极倡导的一种拆分方法，国外已广泛
生物拆分法是当前国内外积极倡导的一种拆分方法，国外已广泛应用。近几年，国内多家科研机构也开展了此方法的研究。其中化学酶法具有制备工艺简单、产品收率高、光学活性单一、能源消耗少、“三废”污染小等许多优点，中国药科大学的研究人员对化学酶法制备L-对羟基苯甘氨酸工艺进行了研究。他们利用荧光假单胞菌9806作为酶源，使拆分收率达到47.5%。该法被认为经济、适合大规模生产、有发展前景的拆分工艺。目前我国有些企业已经开始采用生物拆分技术生产L-对羟基苯甘氨酸。 综上所述，尽管我国L-对羟基苯甘氨酸生产技术还不够完善，
综上所述，尽管我国L-对羟基苯甘氨酸生产技术还不够完善，但是在一些关键技术上已经有所突破，而且在某些方面已经达到或超过国际先进水平，只要国内科研机构联合起来，在不太长的时间内，我国的L-对羟基苯甘氨酸生产技术将达到或接近国际水平。