编者按 近年来，组合化学的应用取得了很大成就，大幅度提高了筛选试验的速度和效率，对推动医药、农用化学品、催化剂和新材料创新起了很大作用，也促进了合成化学、计算机化学、分析化学以及仪器设备和机器人技术的发展。本刊曾于1999年第46、47期及2000年第41期陆续作过有关报道。2001年7月，在英国剑桥召开了“第三届化学与生物学应用组合技术世界大会”，交流研讨了组合化学的最新进展，其中在聚合物载体反应试剂和微波加热技术、生物合成中的去褶积（Deconvolution)作用和无机化学方面的应用令人瞩目。现将大会交流研讨的主要内容介绍如下，供业内同行研究参考。组合化学最新进展 １． 现代化的“化合物工厂”
１． 现代化的“化合物工厂” 组合化学已经被集成应用于药物开发的全过程，研究人员设计
组合化学已经被集成应用于药物开发的全过程，研究人员设计了灵活多用的组合化学环境，广泛应用于分子库合成，开发了功能强大的信息系统，可以处理大量的组合数据。有些大型制药公司在过去几年内主要依靠组合化学来选择试验药品，提高药品的临床试验成功率，而很少从公司已有的化合物库中选择。应用固相和液相技术合成小而精确的化合物库，再将它们混合形成容量巨大的分子库。应用一种平行的溶液相和固相系统一次可进行192个合成（而过去只有24个），这对合成具有腐蚀性，对空气、潮湿敏感的试剂和反应性中间体特别有用。 ２． 新技术应用提高组合化学效率
２． 新技术应用提高组合化学效率 在分子库合成中应用微波加热技术，例如瑞典利用微波加热技
在分子库合成中应用微波加热技术，例如瑞典利用微波加热技术设计并生产的专用设备可以精确地反应温度和压力，每小时可得出10个以上反应结果。所有的分子库化合物纯度分析都是用液相色谱和质谱，专用型LC/MS与带有8组液相色谱柱的实时质量分析器相联，效率可以提高8倍。此外有专用核磁共振仪可以从微型滴定板上直接进行试样分析。合成产品的称量则应用自动化的称量工作站。纯度分析酸的结果采用专门定制设计的计算机系统。计算机系统按分子库设计、试剂管理、建库合成、纯化、质量控制和产品登记的要求进行数据处理形成数据库。在纯化精制方面也出现了多种新技术和新仪器，如固体负载试剂、液-液萃取、杂质净化技术、自动闪烁色谱等。各种新技术和新仪器手段的应用大大提高了结构-活性关系的研究效率。 ３． 动态组合化学（ＤＣＣ）出现
３． 动态组合化学（ＤＣＣ）出现 DCC技术是将分子目标化合物引入分子库化合物混合物中，这
DCC技术是将分子目标化合物引入分子库化合物混合物中，这些化合物可以互相进行化学转换，分子库中一些成分可以选择性地与目标物结合。这样，使分子库的解答结果可变，有利于目标化合物试样的生产，并可降低分子库化合物的浓度。DCC已经应用于酶抑制体和接受体的研究，此技术亦有可能应用于材料科学中。 ４． 聚合物载体试剂应用
４． 聚合物载体试剂应用 固相有机合成（SPOS）在组合化学中作为一种合成技术已有很
固相有机合成（SPOS）在组合化学中作为一种合成技术已有很长的历史。在SPOS中，为了使反应趋向完全，要在固体载体基质的制作过程中使用过量的试剂，所需产物通过简单地过滤从载体材料中分离出来。SPOS虽有许多优点，但也存在不少缺陷，如常用的溶液相难以转向固相、一些固相反应速度明显低于溶液反应、固相反应的进程难以监测等。 现在应用聚合物载体试剂和净化剂已取得较好的结果，已用于
现在应用聚合物载体试剂和净化剂已取得较好的结果，已用于合成有机化合物和天然化合物。将试剂、催化剂和净化剂都负载于固相载体上，有利于基质在溶液中的反应。应用聚合物载体试剂可以会聚合成大分子，用不同的聚合物载体可以制备一些基本产品，进一步与未固定化的试剂再组合形成更为复杂的分子。聚合物载体试剂还可以在断裂反应中应用，使简单的原料转化为高级基本原料或单体。 用于聚合物载体的试剂是专门为固定化设计的，现在已有许多
用于聚合物载体的试剂是专门为固定化设计的，现在已有许多好的聚合物和载体材料，但是仍有许多有待改进之处，如需改善净化剂性能和加强自动化操作等。聚合物载体试剂在复杂的多步组合合成和通常的有机化合物合成改进方面具有极大的潜能。它可以与微波加热结合成为组合合成的通用手段，现已研制出成套的合成系统。用微波加热不仅可以提高反应速度，而且减少了试剂用量，利用微波能量来控制反应过程还可以减少副产物生成，从而有利于优化新的反应，迅速有效地进行多种新化学领域的研究。 ５． 基因排序中应用
５． 基因排序中应用 目前生命科学中面临的主要目标是对基本的数十万个被标识的
目前生命科学中面临的主要目标是对基本的数十万个被标识的蛋白质的功能识别，组合化学将在此工作中起主要作用。现在的重点是以系统方式用组合化学来确定蛋白酶的功能，这是控制生物过程的关键。组合化学用两种不同方法来确定蛋白酶的功能：一是确立基质的特定性；二是确定蛋白酶的细胞可净透的抑制体。现在已经建立了组合基质库进行基质的筛选。 ６． 在有机化学研究中扩展应用
６． 在有机化学研究中扩展应用 组合化学不仅可用来确定生物功能，而且可以在许多新的化学
组合化学不仅可用来确定生物功能，而且可以在许多新的化学领域内应用。过去20年内有机合成取得重要进展，如80年代钯介质的碳-碳键的形成，90年代的烯烃置换反应等。它们都是碳-碳键形成反应，都使用一定的基质和原料与多种功能基团结合，使之成为所需化合物的结构骨架。在今后10年，重要的合成反应将是碳-氢键活化来形成碳骨架以及一系列反应，可以用组合技术有效地进行此类研究，不仅可以标识各种产物而且可以取得反应收率数据和结构与速度的相关数据。 ７． 无机化学中的应用
７． 无机化学中的应用 从近年看，组合合成已在新型合金、催化剂和磁性半导体等方
从近年看，组合合成已在新型合金、催化剂和磁性半导体等方面应用。用此种高速筛选技术可以迅速检测各种组分材料的性能，可以从许多不同组成的材料中选出新材料，找出具有所需电子、磁性、发光、催化、力学等性能的材料。传统方法是先制备试样、分析组成，再测试其性能，而用组合化学方法则可在一个薄片上制备许多不同组成的试样。 微型继电器类似电话机按键，有两个接触表面，电流从中通过，
微型继电器类似电话机按键，有两个接触表面，电流从中通过，而开关速度极快，要求开关数十亿次而不产生粘连，因此需要找到具有一定硬度、导电性好、耐磨的合金材料，通过组合化学进行以黄金为基础的合金筛选，选出了理想材料。为了制备含有3种不同金属组分的微型试样，专门开发了喷溅栓，使不同含量的各种金属准确沉积在试片的各点上制成试样，再进行性能测试筛选。组合合成还可在其他固态功能材料研究中应用，如超导体、介电质、磷光体和非均相催化剂等。但是这种薄膜合成路线尚不能用于结构材料筛选，因为结构材料的整体性能是关键，当前正在对此问题进行研究，将组合化学方法应用于大型试样，将传统合成技术与新的微型技术结合测量组分和性能，为结构材料研究创立组合路线。 ８． 降低生产成本
８． 降低生产成本 组合化学应用中最大挑战是如何减少人力和物力投入，降低成
组合化学应用中最大挑战是如何减少人力和物力投入，降低成本。据分析，一些主要制药公司到2005年将确定一种有效的活性物质，要对100万种化合物进行筛选。在建立大型固相分子库的筛选中要应用恰当的化合物监测识别战略，其中包括去褶积技术。现在开发了一种将去褶积和编码两项技术结合起来的方法，称之为双循环去褶积，虽然建分子库的合成步骤增加1倍，但是在合成的同时可将所有化合物确定下来。与之配套又开发了分光条形编码技术。此两项技术的优点是成本低，可用于任何固相化学，而且从一步聚合反应中制备小球，可以方便迅速地应用于工业起始原料和制备。据悉，第一代条码标记树脂将于近期问世。 ９． 加速金属催化剂和半导体的研制
９． 加速金属催化剂和半导体的研制 例如利用高速合成和筛选技术找到了新型烯烃环氧催化剂，在研
例如利用高速合成和筛选技术找到了新型烯烃环氧催化剂，在研究中应用机器人合成工作站，进行平行试验，测试不同溶剂和不同催化剂组分的催化活性，从中找出最佳结果。在半导体研制方面，利用组合化学找出了弱磁半导体，将激光方法与薄膜分子库技术结合，并用扫描超导量子干扰元件显微镜显示出此种半导体的现象，并制成分子库，从中选出性能良好的半导体。这种筛选得到的材料在室温或高于室温下仍可保持磁性，可在量子计算机中应用。（朱曾惠 编译）