国内外农药开发现状及发展趋势  　□刘志俊  谢德明  刘治波
  　□刘志俊  谢德明  刘治波    90年代，全球农药销售额基本稳定在270亿～300亿美元，其中除
    90年代，全球农药销售额基本稳定在270亿～300亿美元，其中除草剂占47％，杀虫剂占29％，杀菌剂占19％，其他占5％。 目前由于世界耕地面积减少，高效、超高效品种的面市，农药产量、销售额增长有所趋缓。    一、开发现状
    一、开发现状    1.新产品研制难度加大，天然源农药备受关注
    1.新产品研制难度加大，天然源农药备受关注　　由于环境及登记要求越来越高，迫切需要寻找药效更好、使用更安全的新结构化合物,现已成为当前农药企业新品种开发的特点。 这加剧了农药新品种的开发难度，而且成功率急剧下降。    目前新农药的开发仍以化学农药为主，同时天然源(动物源、 植
    目前新农药的开发仍以化学农药为主，同时天然源(动物源、 植物源和微生物源)农药的开发也极受关注。 新近开发的化学农药以杂环类化合物居多，杂环的引入提高了生物活性和选择性。其中具有含氟取代物的化合物药效突出，因此各类农药引入氟原子已成当前研究开发热点。此外，采用立体有择合成、拆分和差向异构等新技术、新工艺生产的高效异构体已成为高效农药中的新贵。含杂原子的稠环、螺环化合物作用机理独特，不易产生抗药性，同样引人注目。可以确信，具有生物活性的天然产物成为植保用品主流的日子已为期不远，因为对环境不利的化学农药使用范围正在缩小，害虫对现有农药的抗药性在增强，从天然源特别是从众多的植物中寻找新一代农药的研究正成为热门话题。同时对这类天然源产物的研究也可以启迪化学农药开发的思路或寻找出化学农药的前体化合物。    综观农药开发史，许多类农药如氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类、
    综观农药开发史，许多类农药如氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类、沙蚕毒类和新烟碱类农药的开发均得益于利用天然产物，如毒扁豆碱、除虫菊花、异足索蚕和烟碱等。　　2.生物农药迅速崛起，基因工程锦上添花　　生物农药是指以细菌、真菌、病毒、线虫以及由它们产生的代谢物(农药抗生素)为有效成分的农药，起源于60年代，其开发在70年代曾掀起过高潮，但由于当时生物技术、工艺水平相对较低，生物农药本身对工艺、贮藏、运输要求又高，以及随后拟除虫菊酯的崛起，造成生物农药的开发步入低潮。　　近年，随着人类对生存环境质量的要求越来越高，“无公害、无污染、无残留、低成本、且不易产生抗性”的生物农药又重新受到关注。生物技术尤其是微生物技术的进步更为这类农药的开发提供了便利。生物农药重获青睐还有一个重要原因，即费用低廉，开发费用仅为化学农药的1/40，登记费用也仅为化学农药的1/100。　　目前，世界生物农药的销售额达3亿美元， 约占整个农药市场的1/8，且年产值每年上升10％～20％。 开发最成功的生物农药当属苏云金杆菌(Bt)，占整个生物农药的70％以上，最常用的真菌杀虫剂是白僵菌和绿僵菌，其他还有阿维菌素、核多角体病毒、双毒杆菌、工程棒状病毒、线虫等。　　基因工程将生物农药的应用引入了高科技的殿堂，为农药的发展掀开了辉煌的一页。将杀虫、抗菌的生物农药基因嵌入作物种子中，即培育出具有农药作用的转基因作物，目前这类作物以Bt农药为主，包括Bt棉、Bt马铃薯、Bt玉米等，其他还有细菌、病毒和线虫的转基因作物，包括抗虫、抗病毒蕃茄、草莓、南瓜等。将抗农药( 主要是除草剂)的基因嵌入作物种子中培育出的转基因作物可耐除草剂。 这类转基因作物的开发极为盛行，世界各大农药公司根据各自优势开发系列耐除草剂作物，孟山都公司的耐草甘膦玉米、大豆、棉花、油菜、甜菜；艾格福公司的耐草铵膦玉米、大豆、棉花、油菜、甜菜、水稻；氰胺公司的耐咪唑啉酮类玉米；罗纳－普朗克公司的耐溴苯腈棉花、烟草；杜邦公司的耐磺酰脲类大豆、棉花；巴斯夫公司的耐稀禾定玉米等。这些蕴含了高科技的转基因作物节约了大量农药，减少了作物损失和环境污染，同时也为各公司带来了极为丰厚的利润。　　目前转基因作物发展迅速，1994年世界上有385 种转基因作物进行了田间试验，种植面积迅速上升。    3.开发动向
    3.开发动向　　(1)开发方向       高效、低毒、低残留、无污染，具体体现为追求“三高”：安全
    高效、低毒、低残留、无污染，具体体现为追求“三高”：安全性高，这不仅要求毒性低，残留低，而且要求能降解，无公害；生物活性高，新开发的化合物有效剂量大都在5～100g/m2，部分除草剂甚至达到了1g/m2以下；选择性高， 几乎所有新品种都具有特定的作用方式，对靶标害物以外的作物、益虫无活性。这“三高”基于一个共同点，即保护人类赖以生存的环境。    （2）开发途径   
    （2）开发途径       1将认定有活性的基团进行组合、修饰， 这是一种传统的合成方
    1将认定有活性的基团进行组合、修饰， 这是一种传统的合成方法，相对而言机率最低；     2根据目前已知的靶标(如酶等)结构，定向设计新化合物， 如针
    2根据目前已知的靶标(如酶等)结构，定向设计新化合物， 如针对抑制乙酰乳酸合酶(ALS)的除草剂， 针对抑制乙酰胆碱受体的杀虫剂，针对抑制几丁质的杀虫剂，针对干扰昆虫和植物激素的杀虫剂和除草剂；     3由生物活性物质或有效化合物经结构改造开发新化合物， 这种
    3由生物活性物质或有效化合物经结构改造开发新化合物， 这种方法成功率相对较高，如默克公司由阿维菌素改造的1400个化合物中已有2个商品化，又如由吡咯霉素开发出AC303630；     4仿生制备活性物质，这种方法成功率也较高，且成效显著；
    4仿生制备活性物质，这种方法成功率也较高，且成效显著；     5引进生物技术开发生物农药。
    5引进生物技术开发生物农药。　　二、发展趋势　　1.除草剂新类型层出不穷　　（1）开发方向   选择性高、作用机理独特、安全、高效、使用方便。　　近10年开发的除草剂中，杂环化合物约占86％，含氟品种约占50％，近20种类型。其中，二苯醚类和芳氧羧酸类具有更高的生物活性，大多为单一旋光活性体，对环境更安全，如HC－252、DEH－112 等品种。酰胺类如SAN582H和Bay Foe 5043 等品种对旱田作物如玉米较安全。咪唑啉酮和磺酰脲类同属ALS抑制剂，不仅活性高， 而且残效期短，对后茬作物安全。三唑并嘧啶磺酰胺类和嘧啶醚类是继咪唑啉酮、磺酰脲类之后开发的另两类高效ALS抑制剂，前者主要用于旱田， 后者主要用于稻田。ALS抑制剂虽然高效，但易于产生抗性，进入90 年代其开发热在减退。酰亚胺类、环状亚胺类、吡唑类、三唑啉酮类及脲嘧啶类多含氟，均为需光性除草剂，特点是与环境相容和高效，且对后茬作物无影响。四唑啉酮和稠杂环类农药目前虽有专利报道，但尚无产品问世。这些高效新化合物大都是作用在酶分子水平上，用量极少。　　（2）未来开发特点   继续研究开发生物合理性、低剂量的酶抑制剂；大力研究开发天然(植物代谢物)除草剂和以天然产物为先导的化合物；开发生物除草剂，而且基因工程研究将更加广泛；加强植物生长调节剂、前提除草剂及除草剂解毒剂的研究；针对抗药性杂草及使用转基因作物产生的超级杂草，开发新作用机理的除草剂。　　2.杀虫剂趋向高效低毒化 　　现有杀虫剂主要包括有机磷、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯及其他(主要含杂环)四大类，它们占了全部杀虫剂市场的80％以上， 尤其是前两者更是高达1/3。预计未来，有机磷类将回落， 拟除虫菊酯类将稍有增长。　　有机磷在经历了半个世纪的开发之后，新的活性结构已难以发现，此外毒性较高也是影响对它开发的原因，但带有三元不对称结构和杂环结构的新品种近来受到重视，它们的优点是与传统有机磷无交互抗性。另一类活跃品种是土壤杀虫剂，因为即使毒性高，也不妨碍土壤用药，如1992年布莱顿大会上推出主要用于玉米的MAT7484， 对地下害虫毒性很高。    对氨基甲酸酯类杀虫剂的研究近来主要集中在低毒衍生物上，即
    对氨基甲酸酯类杀虫剂的研究近来主要集中在低毒衍生物上，即“前体农药”的开发上，通过向结构中引入硫原子，推出了一系列高效低毒品种，如由克百威开发了丁硫克百威、丙硫克百威、呋线威，由灭多威开发了硫双灭多威、磷硫灭多威、磷亚威、棉铃威。与母体化合物相比，新的低毒化衍生物毒性下降至原来的1/20～1/50，杀虫活性影响不大，杀虫谱发生变化，选择性提高，作物药害减轻，持效期延长。　　将类保幼激素的结构引入到氨基甲酸酯杀虫剂中是这类杀虫剂的一大突破，得到的结构兼具氨基甲酸酯和类保幼激素的特点。瑞士公司推出的双氧威对多种害虫表现出活性，对蜜蜂和有益生物无害。　　拟除虫菊酯70年代投放市场时因具有高效杀虫性能而引起轰动，之后在其结构中导入氟原子后既增加了药效又解决了虫螨兼治的问题，但害虫易产生抗药性问题依然困扰着这类杀虫剂的发展。自80年代以来，人们又试图将吡啶基引入该类杀虫剂以取代拟除虫菊酯组分中的一个苯环，目前已成功推出商品化产品，如道化学公司开发的吡氯菊酯被认为是一个很有前途的杀虫剂，在总体活性上优于氯氰菊酯。　　目前，拟除虫菊酯杀虫剂的开发具有以下特点：加入氟原子，提高生物活性；开发土壤用药品种；开发具杀螨活性的药剂；光学异构体拆分立体专一或立体有择合成高活性异构体；通过结构改造得到鱼毒性低的类似于醚类和烃类化合物。　　除三大类杀虫剂外，新类型杀虫剂也在发挥着越来越重要的作用，目前主要有吡啶类、吡咯类、嘧啶类、吡唑类、唑类、三唑类、酰肼类、烟碱类等杂环化合物，它们结构各异，作用机理、杀虫谱也不相同，可提供更多的用药选择。　　值得一提的是，进入90年代，烟碱成为又一个研究热点，是一类杀虫机理新、广谱、高效、低毒，且对害虫有选择性的新杀虫剂——新烟碱类脱颖而出。此类杀虫剂作用于昆虫的烟酸乙酰胆碱受体，它们的出现带给杀虫剂领域无限生机，被认为是某些有机磷、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯和有机氯杀虫剂的合适替代品。目前此类杀虫剂开发最为成功且已商品化的当属日本特殊药业和拜耳农化联合开发的吡虫啉和日本曹达开发的吡虫腈。它们投入市场后迅速占领了杀虫剂市场。最新品种是MTI－46和诺华公司的CGA293'343，它们均是1998 年布莱顿植保大会推出的。在这次大会上共推出4个杀虫剂品种， 新烟碱类即占了2个，其开发热度由此可窥一斑。MTI－446 由日本三井公司开发，CGA293'343由瑞士诺华公司开发，两者在结构上有了很大改进，前者结构中的芳杂环由四氢呋喃环取代，后者属硫化烟碱，是第2 代新烟碱的第1个代表品种。　　3.杀菌剂相对稳定　　近期开发的杀菌剂主要有下列特点：    1 针对病原菌抗性开发新型杀菌剂，如乙霉威对多菌灵产生抗性
    1 针对病原菌抗性开发新型杀菌剂，如乙霉威对多菌灵产生抗性的病害灰霉病有特效；    2 以天然产物为先导化合物开发具有独特作用机理的新化合物，
    2 以天然产物为先导化合物开发具有独特作用机理的新化合物，如吡咯类和丙烯酸酯类不仅活性高，且与已知杀菌剂无交互抗性；    3 通过增强植物自身对病害的免疫能力达到抗病目的，此类产品
    3 通过增强植物自身对病害的免疫能力达到抗病目的，此类产品被称作系统激活剂(SAR)，如汽巴精化开发的CGA245704和捷利康开发的ICI15504；    4多数新产品均有一个显著特点，即作用机理独特、高效， 且与
    4多数新产品均有一个显著特点，即作用机理独特、高效， 且与已知杀菌剂无交互抗性。　　新化合物的开发以杂环化合物为主，主要类型有：包括三唑类、咪唑类、吡唑类、嘧啶类和呱嗪类、吗啉类、哌类在内的麦角甾醇抑制剂；酰基丙氨酸类；二羧甲酰亚胺类；氰基乙酰胺肟类；乙基亚磷酸盐类；黑素合成抑制剂等。麦角甾醇抑制剂发展最快，最引人注目的当属与苯并咪唑类无交互抗性的氨基甲酸酯类及植物系统激活剂。　　总而言之，目前农药的发展趋向是高效、高安全性、作用机制多样化、良好的环境相容性，符合这一潮流的品种在未来一定会得到长足的发展。同时基因工程在农药领域的应用前途光明，不可估量。