对羟基苯甘氨酸合成及拆分技术进展　　□于振云　　对羟基苯甘氨酸是合成羟氨苄青霉素（俗称阿莫西林）、头孢羟氨苄等药品的重要中间体。国内产量很小，供不应求，开发利用前景广阔。　　合成路线　　据报道，国外70年代即大批量生产对羟基苯甘氨酸，用于阿莫西林生产。近年来，欧美等发达国家年需求量在万吨以上。　　由于我国药品开发与发达国家有一定差距，80年代才开始研制对羟基苯甘氨酸，但该产品技术难度大、工艺路线长、收率低、成本高，尤其是没有过硬的拆分工艺，严重制约该产品的产业化。现主要生产厂家有上海徐杭化工厂、浙江横店有机化工集团公司等，各厂产量均不大。90年代以来，国内各制药企业阿莫西林产量逐步增加，使对羟基苯甘氨酸的供求矛盾加剧，故国内对此产品的研究也日趋活跃，现综合起来有以下几种合成路线。　　1.对甲氧基苯甲醛－氰化钠法　　该法以对甲氧基苯甲醛与氰化钠在水溶液或含有一定量可溶性有机溶剂中，加热缩合而成对羟基苯海因，然后在碱性条件下加压水解，得对羟基苯甘氨酸。此法反应步骤长、收率低、成本高，已逐步淘汰。　　2.Strecker氨基酸合成法　　该法是以对羟基苯甲醛与氰化钠直接缩合生成对羟基－α－氨基苯乙腈，然后再酸性水解生成对羟基苯甘氨酸。此法工艺较为成熟、简单，反应时间短，废液量少，收率较高约为70％，但要使用价格较贵的对羟基苯甲醛和剧毒的氰化钠，因此成本较高。　　3.乙醛酸－尿素－苯酚法　　乙醛酸与苯酚、尿素反应生成5－（4－羟基苯）－2，4－咪唑啉二酮，再在碱性条件下加压水解得对羟基苯甘氨酸，此法原料来源广泛，反应步骤少，但反应时间长达30h，收率不高，已很少有厂家采用。　　4.对羟基扁桃酸氨解法　　首先将对羟基扁桃酸与醋酐反应，再经氨解而得，对羟基苯甘氨酸收率为90％。此法操作简单、收率高，但反应时间超过20h，国内对此工艺进行了有效的改进，使反应时间缩短为8h，所以更具有工业化生产前景。　　5.乙醛酸－苯酚－铵盐一锅合成法　　该法是现在普遍采用的方法，原料易得、价格便宜，但反应时间较长，收率仅为约40％，最高达53.9％，现国内对此方法进行了成功的改进。以氨基磺酸替代老工艺中的乙酸铵，反应收率达到60％，乙醛酸、苯酚、氨基磺酸的转化率在90％以上，反应后处理容易进行，若添加适当的催化剂，反应时间可缩短至12h，此法有很强的竞争力。　　拆分技术进展　　由于国内外使用的大多是对羟基苯甘氨酸的左旋体，所以研究该产品的拆分工艺尤为重要，在非手性环境中，右旋体和左旋体的物理性质相同，所以拆分难度大，工艺过程长，收率低，利用一般方法不能把它们分开，常用拆分法有以下几种。　　1.化学拆分法　　化学拆分法是广泛使用的一种操作方法。该法利用光学活性剂与对羟基苯甘氨酸反应，使之生成非对映异构体，再利用非对映异构体物理性质的差异将其拆分。常用的拆分剂有酒石酸、溴化樟脑磺酸、苯磺酸等。此法反应步骤长，收率仅有50％左右，关键是选择好拆分剂，使其达到使用周期长，回收容易的要求。　　2.诱导结晶法　　此法利用氨基化合物的物理性质，在外消旋体的溶液中，加入一种旋光异构体作为晶种，诱使与晶种相同的异构体析出，从而达到分离目的。一般是先制成外消旋体的过饱和溶液，再加入右旋体或左旋体的晶种，该工艺可大幅度降低成本，应大力推广。　　3.生物分离法　　生物分离法是当前国内外积极倡导的一种拆分方法，国外已广泛应用，国内也开展此方面的研究。该法被认为最经济，最适合大规模生产，最有发展前景的拆分工艺，国内各科研院所、生产单位应联手开发此工艺，使之尽快实现工业化，以缓解该产品依赖进口的局面。