生物降解高分子材料医学应用前景看好□田华雨 陈学思 景遐斌前言  生物降解高分子是指在生态环境中的微生物，或在人体或动物体内的组织、细胞、酶及体液等的作用下，化学结构发生变化，导致分子量下降及性能变化的高分子化合物。生物降解高分子材料包括天然高分子多肽、聚氨基酸、甲壳素、胶原、微生物聚酯和合成高分子脂肪族聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚氨基酸等。近十几年来，人体组织工程的支架材料，骨、软骨、组织和器官等的修复以及药物控制释放载体等方面的研究与应用给生物降解高分子材料带来了新的革命。伤口接合材料1.手术缝合线目前用于制备缝合线的天然降解高分子材料主要是肠衣线、壳聚糖，合成降解高分子材料有：聚乙交酯（PGA）、聚乳酸（PLA）、乳酸与乙交酯的共聚物（PLGA）、乙交酯与己内酯的共聚物聚ε－己内酯（PCL）、聚1,4-二醚环己酮（PDS）等。PLA、PGA、PLGA等材料韧性不好，它们制备的缝合线不够柔韧；而PDS的弯曲模量较低，制备的缝合线较为柔韧；乳酸和己内酯的共聚物弹性较好，对其制备的缝合线也有较多研究。中科院化学所的科研人员发明了一类新型生物降解高分子——“乙交酯-L-丙交酯-己内酯三元无规共聚物”(PGLC)。通过调节3种成分的比例、分子量和形态结构，得到了分子量从几千到数十万、生物降解速度(降解半衰期)从几星期到一年以上、形态结构从无定型到结晶型、具有广泛用途的一系列生物降解高分子材料。手术缝合线在临床应用和市场化方面都较为成功。但市场上存在的缝合线在强度和生物相容性方面还有待提高，针对这一问题，近来缝合线的研究集中在以下几方面：改进加工工艺，提高缝合线强度；合成新型聚合物；缝合线的多功能化；掺入抗炎药抑制局部炎症及排斥反应；增加缝合线的韧性；调节聚合物的降解速率。2.医用粘合剂医用粘合剂在医学上也有较广泛的应用，其中α－氰基丙烯酸酯、纤维蛋白凝血酶和明胶应用较为成熟。α－氰基丙烯酸酯粘接时无需加压，可常温固化，粘接后无需特殊处理；固化后无色透明，有一定的耐热和耐溶剂性；在人体生理环境中，能与人体组织精密结合，在临床上应用较多。纤维蛋白凝血酶和明胶则主要用作止血。据统计，国外高强度医用粘合剂从2001年的1.2亿美元将增加到2007年5亿美元，目前有40多家公司从事该类产品的研制和开发。其中比较著名的是Baxter、Bio-Vascular和Johnson & Johnson等公司。    骨折内固定材料
    骨折内固定材料随着高分子聚合技术及加工技术的发展，可吸收骨内固定材料得到飞速发展。1984年Christel利用聚乙交酯纺制的纤维增强聚乳酸材料获得成功；1986年，Kelly等发展了由磷酸钙纤维增强的聚左旋乳酸材料；20世纪90年代，Tormala发展了一种“自增强”方法，即用聚乳酸纤维自身增强，使得内固定材料有很大发展；还有用羟基磷灰石或磷酸三钙填充聚乳酸制得较高抗压和抗拉强度的材料用于内固定材料的研究。骨折内固定材料已有产品投入市场。可降解高分子材料作为骨折内固定物还存在以下缺点：机械强度有待进一步提高；X光照片上不能显示，不便于临床观察；释放酸性降解产物引发组织无菌性发炎；尚不能加速骨折愈合。解决这些问题的途径主要有：通过控制合成加工过程或通过成型增强、自增强复合制得内固定物；通过羟基磷灰石填充或包裹内固定物表面，可以提高材料强度，延长降解时间，提高X射线阻透性以及促进骨折愈合；在可降解高分子材料分子链上引入活性因子，增加其与组织的相容性，促进骨组织的生长和修复，降低在体内引发并发症的可能；寻找新的高强度可降解高分子材料，例如以壳聚糖为基质的骨折内固定螺钉已经有研究，相信还会有其他材料逐渐出现。    组织工程
    组织工程目前应用较多的合成高分子是脂肪族聚酯类，主要有PGA、聚D，L-丙交酯(PDLLA)、聚L-丙交酯(PLLA)、PCL、PLGA、聚(乙交酯/己内酯）二元共聚物、聚(丙交酯/己内酯)二元共聚物和聚(乙交酯/丙交酯/己内酯)三元共聚物等。另外，基于PGA的高降解速度、PLA的高强度及PCL的低降解速度和高药物透过性，可以在高分子设计的基础上合成一系列具有不同降解速度及力学性能的脂肪族共聚物以适应不同的需要。脂肪族聚酯材料在细胞亲合性、生物相容性及机械强度等方面尚有不足，而且还存在体内降解过程中局部酸性产物蓄积等问题。研究人员在探索对聚酯类材料进行表面修饰的同时，也在积极寻找其他类型的支架材料。美国目前在组织工程产品的开发研究处于领先地位，大约有50余家公司从事组织工程产品的产业化。以美国Interpore 公司为例，其人工皮肤产品年效益达750万美元，预计国际市场可达15亿美元，人工软骨产品国际市场预计达10亿美元。据初步估计，到2020年美国组织工程产品市场可达180亿美元。国内组织工程总体研究水平尚处于起步阶段，但已有部分研究单位取得可喜成果。中科院长春应用化学研究所生物高分子材料中心研制的聚合物细胞支架材料处于国内领先水平，采用新型的钙系、锶系等催化剂合成了一系列聚合物支架材料，并且进行了大量的医学应用研究和临床实验。    药物控制释放体系
    药物控制释放体系 常用的天然生物降解高分子药物载体材料有甲壳素、壳聚糖、明胶、胶原蛋白、白蛋白等。合成降解高分子材料与天然降解高分子材料相比优点很多：释放速率对药物性质的依赖性较小；释放速率更为稳定；更适应不稳定药物的释放要求，且不会引起免疫反应。用于药物缓释体系中的合成生物降解高分子材料主要有聚酯类、聚酸酐、聚酰胺、聚原酸酯等。1.聚酯类PLA及PLGA是最早用于药物释放研究的合成降解高分子材料。目前研究热点是制备较为复杂的能有效控释、能靶向治疗的威力化药物制剂，如层状微粒、微球、微囊和纳米微粒等。另外，丙交酯、乙交酯与氨基酸的共聚物、丙交酯与聚乙二醇的共聚物都有用作药物载体的报道，它们可以有效提高载体的细胞亲和性或者降低细胞的的吞噬作用。    中科院化学所通过调节组成和分子量，研制了一种玻璃化温度接
    中科院化学所通过调节组成和分子量，研制了一种玻璃化温度接近于体温、在体内3～6个月内可完全消失的药物载体用PGLC共聚物。近年来，他们利用PGLC共聚物为载体，与山东省医科院眼科研究所合作发明了一种新型植入型缓释免疫抑制剂——长效环孢素眼内释药体系。此新药剂已经完成了动物试验，并且开展了初步的临床试用。2.聚酸酐聚酸酐的生物相容性良好，可广泛用于小分子药物给药体系。美国食品及药物管理局（FDA）已批准用对羧基苯氨基丙烷和癸二酸合成的聚酸酐作为BCNU(一种抗肿瘤药)的控释载体。但是聚酸酐在高温中能与多种胺类发生反应，在作为多肽、蛋白质或含活性氨基的药物缓释载体时需加以考虑。3.聚原酸酯聚原酸酯是一类属非均相降解机制的高分子，降解反应主要发生在表面。将聚原酸酯上带上叔胺功能基，可使聚合物的降解对pH值的变化更敏感，具有pH响应性。另外，聚磷酸酯、聚碳酸酰亚胺都有用作控制释放药物载体的报道。结束语生物降解高分子材料在医学上的应用前景广阔，其发展建议如下：对于已经获得临床应用的材料，需要进一步完善材料结构，更好地适应应用需要；对于正在向临床应用过渡的材料，需要深入研究其降解行为、毒理学行为及其他相关性能，使其尽快达到实用水平。另一方面，在原有材料基础上加强开发新的功能，或者开发新的聚合物品种。例如合成高模量、高柔顺性、高强度的可降解材料，既可用于制备高柔韧性单丝手术缝合线，也可用于制备高柔软导尿管；合成更多的人工器官的支架材料，如人工肝、人工胰、人工血管、人工神经、人工喉管的支架材料；另外，近两年研究较热的合成可降解基因转移载体材料等。这些都对可降解高分子材料提出了新的挑战，成功地解决这些问题，必将使可降解高分子材料为提高人类生存质量和生活水平做出更大贡献。