纤维素醚是一类半合成的天然高分子材料,由天然的纤维素原料经过醚化反应改性而制得,是具备空间网状结构的高分子亲水胶体材料,包含了近100种纤维素的醚化改性产品。纤维素醚广泛应用于医药、食品、合成材料、洗化用品、陶瓷、电子电池等行业和领域,是一种性能优良的多行业、多用途添加剂。
纤维素醚被FDA认可并被USP收载已经有50多年历史,是食品和药物制剂辅料中应用最广泛的一类产品。医药和食品行业常用的纤维素醚品种有:甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、交联羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素钛酸酯(HPMCP)等。
纤维素醚在药物制剂中的应用
由于具有卓越的成膜、粘合和增稠性能,纤维素醚类产品已被广泛应用在药物制剂中,例如片剂或者丸剂的粘合剂、崩解剂、薄膜包衣剂、植物胶囊,以及液体制剂的分散剂和增稠剂、缓释和控释制剂等。
1、固体制剂粘合剂
纤维素衍生物的性质较大程度上取决于取代基团的极性。如非离子型醚类衍生物乙基纤维素疏水的基团占优势,所以几乎不溶于水;如果引进较强极性基团(如羧基、羟基),则会大大地增加亲水性。
所有水溶性的纤维素醚都可以作为片剂或者丸剂的粘合剂,例如CMC-Na、MC、HEC、HPC、HPMC等,它们的水溶液清澈透明,且具有粘接力。
HPMC是所有纤维素醚品种中应用最为广泛的固体制剂黏合剂,其对固体制剂的溶出度性能优异,非离子特征使其对绝大多数药物都表现出非凡的粘接性能,目前尚未发现与其存在配伍禁忌的药物。
CMC-Na具有阴离子特征,且属于强碱弱酸盐,所以不适用于酸性药物和多价阳离子药物,例如在Vc、头孢类药物、四环素类药物、氯霉素类药物、阿司匹林、阿莫西林、对乙酰氨基酚、吡哌酸和铝碳酸镁等药物中使用时,易产生不良反应,并对溶出和药物的生物利用度会产生负面影响。
HPC是高取代度的非离子纤维素醚,摩尔取代度一般超过4,水溶性极好,粘接力也是所有纤维素醚中最强的,所以适用于直接干法压片,可大幅提高片剂制剂效率,也能大幅度降低压片成本。
2、固体制剂崩解剂
几乎所有不溶于水的纤维素醚都可以作为固体药物制剂的崩解剂,例如L-HPC、CMC-Ca和交联羧甲基纤维素钠等等。
L-HPC是应用最早的纤维素醚类崩解剂。由于其平均摩尔取代度只有0.1~0.2,虽然不溶于水,但具有很强的吸水性,通过吸水后膨胀让片剂崩解,应用量一般在5%~25%。
CMC-Ca不同于CMC-Na,其不溶于水,所以无法作为粘合剂使用,只能应用于崩解剂,用量一般在1%~15%。
交联羧甲基纤维素钠是CMC-Na的交联聚合物,英文名称Croscarmellose Sodium,商品名Ac-Di-Sol,是一种白色粉末,只能分散在水中形成悬浮的稳定的混悬胶体状液体。
交联羧甲基纤维素钠通常与其他崩解剂(L-HPC、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等)混合使用,也可以单独使用,具有高的孔隙率和强的溶胀性,尤其是对疏水性的化学药物具有较好的润湿和分散作用,可改善其溶出度。因为交联羧甲基纤维素钠含有离子型的羧甲基,所以很容易与酸性药物(例如部分维生素类、吡哌酸等)反应,所以与这类药物属于配伍禁忌。无论是湿法制粒或直接压片工艺,含有吸湿性辅料(例如山梨醇)会导致崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠)的效率稍微降低。交联羧甲基纤维素钠与强酸、铁或其他金属(例如铝、汞、鋅) 可溶性盐有配伍禁忌。
3、液体制剂的增稠剂和分散剂
CMC-Na、HEC、MC和HPMC都可以作为液体制剂的增稠剂和分散剂,以及软膏的基质材料。一般用量混悬剂和乳剂为:0.25%~1.0%;增稠剂或者凝胶剂为:3.0%~6.0%;软膏和糊剂为:4.0%~6.0%。
4、片剂或丸剂的薄膜包衣剂
纤维素醚是包衣材料中成膜剂的主要成分,常用的有HPMC、EC、HPMCP等。因具有良好的流动性,可使包衣液雾化后素片表面迅速延展、干燥,也可使包衣表面更光滑。薄膜包衣会根据片剂所含的主药量(API)的特征,选择不同功能和机械性能的纤维素醚,来加强膜的功能,以避免磨边、膜脱落。
HPMC和EC属于胃溶型成膜材料,HPMCP属于肠溶型成膜材料。 例如康泰克胶囊中的彩色微丸颗粒,就是用以EC水分散体为主,添加部分HPMC、增塑剂等,制成包衣液,进行微丸包衣而制得的。
阿司匹林(乙酰基水杨酸)是一种比较有效的解热止疼药,同时具有抑制血小板聚集、阻止血栓形成的作用,临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞等疾病。但是其对胃有刺激作用,所以可以用肠溶HPMCP对片剂进行薄膜包衣,制成肠溶性的口服片。
5、植物胶囊
近几年受国内“明胶风波”的影响,加上少数民族对明胶的抵制,HPMC作为天然改性高分子胶囊材料越来越受到重视。事实上,20多年前美国就开始使用HPMC作为胶囊材料。
目前国内制造植物胶囊使用的膜材料主要是HPMC,品种有2910和2208 ,黏度规格一般有3mPa·s~50mPa·s,其次是普鲁士兰和预胶化羟丙基淀粉。
植物胶囊的应用类似于薄膜包衣,薄膜的厚度是薄膜包衣衣膜的10倍,所以对产品的成膜性要求更高,对薄膜的强度和韧性要求也更高。在植物胶囊应用中,为了增加强度会辅助使用PVA、EC和醋酸纤维素等增加膜的厚度和强度,同时改善其滞留性。
6、缓释和控释制剂
HPMC具有高分子空间网状结构,具有很强的亲水性,是优秀的水溶性凝胶缓释骨架材料。常用的型号规格:能够用于缓释骨架材料的型号主要是USP2208(K);其次2906(F);很少采用2910(E),因为其亲水性好,不利于控制药物的溶出速度;黏度一般选择在K4M(4000mPa·s)~K100M(100000mPa·s),很少使用黏度1000mPa·s以下的产品。
采用HPMC水凝胶骨架系统,研制出盐酸噻氯匹啶缓释片,不仅能提高病人服药的顺应性(每天1次),而且能保持较平稳的血药浓度,显著地降低胃肠道及其他毒副作用,保持用药的安全性和有效性,提高临床用药水平。
邸蓉等人发明了一种复相乳液法制备琥珀酸美托洛尔缓控释释微丸的方法:采用EC和羟丙基纤维素钛酸酯为囊材、HPMC为分散剂,采用复相凝聚工艺制备了倍他乐克缓释微丸。
纤维素醚在现代食品中的应用
纤维素醚类产品在现代食品领域可以作为增稠剂、冻融稳定剂、油脂或者蛋白质分散剂、面食保水剂,以及可食性健康包装薄膜等等,属于现代食品加工过程中不可或缺的半天然绿色健康的添加剂。
纤维素醚类产品属于多糖类高分子胶体,在人体内不会被代谢和吸收。所以它是最优良的水溶性膳食纤维,能够清除体内消化系统有害垃圾,保障人体健康。
1、液体食品
乳制品:在纯奶、乳饮料、搅拌酸奶添加1%~2.5%的纤维素醚类产品,可以增加乳制品中蛋白质、脂肪和乳糖等有效成分的稳定性,同时增加口感的滑爽柔感,能显著增加产品货架期。
果蔬饮料:添加纤维素醚类产品,可以更好地分散果蔬饮料中的天然膳食纤维素、果胶和维生素等成分,让饮料体系更稳定,口感更柔和。
调味果酱:调味品浆料或者果酱中含有一定量的盐、糖和其他非溶解性的调味料、油脂和植物纤维物质,通过添加纤维素醚类产品可以增稠且体系稳定,能长时间保持奶油般的顺滑口感。
冷冻甜品:保持冻融稳定性、不分层、不沉淀,且水化完全、低温黏度和形态稳定,口感绵软可口。
2、固体食品
油炸食品:在煎炸前,用添加2%左右纤维素醚的面粉或者面糊,可以锁住食物内部的水分,阻止热油进入食物内部,减少裹浆(粉)脱落,让食品外酥里嫩,并且含油量少因而更健康。
烘焙食品:添加1%~3%的纤维素醚,可以改善面团筋度和稠度,防止糕点或面包塌陷。
馅料:可以让馅料稠度稳定、适中,并防止泌水。
火腿和肉排:通过添加纤维素醚,可在一定程度上替代肉类,保持外形完整,并且能具备肉类的纹理和口感,保持火腿和肉排的水分。
3、食品包装
HPMC与纳米级别的微晶纤维素(MCC),并添加少量增塑剂,可以制备可食用的包装膜,透明度高、高弹性、防潮性好,是一种优良的食品内包装材料。
HPMC的亲水基很大程度上影响了其防潮性。而在HPMC/MCC比介于3:0.08与3:0.8之间时,由于加入MCC,使得MCC与HPMC表面的亲水基发生反应,从而降低HPMC膜的亲水性,也就提高了膜的防潮性能。并且通过实验测得,在HPMC/MCC比为3:0.8时,通过加入纳米级别的MCC,其水分渗透减少了40%。
国家大健康战略的提出和实施,以及仿制药物制剂一致性评价规范要求的进一步实施,将推动绿色、健康的植物胶囊进一步推广和应用,医药制剂行业对纤维素醚类高端辅料的需求将快速增长。此外,随着纤维素醚在现代新药物制剂中的应用研究,以及纳米纤维素和水凝胶在药物靶向给药系统制剂中的应用,未来纤维素醚类产品在医药和食品领域的应用将更加广泛,需求增长迅猛。据统计,2019年医药和食品领域纤维素醚系列产品需求量约为15万吨,预计未来五年年均需求增长率将超过15%,2025年纤维素醚产品在大健康领域的总需求量将达30万吨。