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改性聚乳酸在生物相容性方面的探讨
2012年18期 发行日期:2012-05-08
作者:□ 青岛科技大学 林丽丽

聚乳酸(PLA)属于脂肪族聚酯类化合物,具有无毒、无刺激、生物可降解和良好的生物相容性,在自然条件下能够被微生物彻底降解,最终生成二氧化碳和水,是环境友好型材料。聚乳酸在医药及生物学领域具有应用前景,但由于其疏水性和物理脆性,限制了其在医疗方面的广泛应用。因此,众多材料界人士对聚乳酸进行改进,期望得到有一定韧性和承载力,同时又具有聚乳酸良好的降解和生物相容性的新型医用高分子材料。由此出现了聚乙醇酸(PGA)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、左旋聚乳酸(PLLA)等高分子材料。

一、血液相容性和细胞相容性评价

溶血过程是红细胞受到刺激而破裂并将血红蛋白释放到周围溶液的过程。复旦大学材料科学学院使用新鲜兔血液作为实验材料进行血液相容性实验。研究表明左旋聚乳酸(PLLA)具有低于5%的溶血率,说明材料具有良好的血液相容性。兔血液为材料的血小板粘附实验表明,聚乳酸及其共聚物不适用于抗血小板的药物载体。他们在使用兔血细胞进行的细胞相容性实验中,将细胞分别粘附在高分子左旋聚乳酸(PLLA)、左旋聚乳酸-三甲基碳酸酯共聚物(PLLA-TMC)、消旋聚乳酸-三甲基碳酸酯共聚物(PDLLA-TMC)薄膜上,培养一段时间后观察其生长情况,发现所有实验组与对照组都没有明显差异。因此,可以看出聚乳酸有很好的细胞相容性。

二、聚乳酸及其聚合物的理化性质对生物相容性的影响

1.材料形状的影响
聚乳酸常用作缓控释制剂,材料会在较长时间内存在于生物体内,其形状对机体也有很大的影响,如表面光滑的材料细胞不容易附着,可减轻炎症反应。同时,形状若对于机体某部位持续刺激,会导致无菌性炎症的发生。此外,材料的大小不同也对聚乳酸材料在体内的的影响产生截然不同的效果。美国凯斯西储大学的Anderson等人总结了PLA和PLGA(羟基乙酸与乳酸的共聚物)的生物相容性和生物可降解性,与体积较大的植入剂相比,微球与机体有更大的接触面积,可以观察到每个微球表面都有炎性细胞和异物巨细胞围绕。纤维囊会围绕整个植入位点,同时可能在微球间隙可以看到胶原和新的毛细血管的形成。
2.高分子聚合度的影响
分子量会从两方面影响聚乳酸的生物相容性:其一,分子量低的聚合物更快的分解导致大量聚乳酸释放,使得局部酸性过高,从而加重了炎症反应;其二,聚乳酸的聚合度影响材料的整体结构,从而影响所包封药物的释放速度。高分子作为载药体系统时,一般的药物释放过程是在突释后进入较为平缓的释放过程。复旦大学Zhang等使用胸腺五肽(TP5)作为模式药物研究了PLA-PEG-PLA作为药物载体的释放过程,发现分子量越大的高分子药物载体具有较小的突释浓度和较慢的药物释放速度。
3.改性产品引入产生的影响
嵌段共聚物是指将两种或两种以上聚合物链段连在一起制备而成的特殊聚合物。ABA三嵌段共聚化合物是一种聚合物链连接在另一种聚合物链两侧而形成的聚合物结构。三嵌段共聚物的引入是为了克服聚乳酸的一些生物相容性上的缺点,如疏水性和降解产物的酸性等。由于水凝胶能够为蛋白提供理想的水环境,减少材料-体液界面的生成,从而减少蛋白吸附率,减慢纤维囊的形成。马尔堡大学的Kissel等将聚氧乙烯醚(POE)导入聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中,制造了一个凝胶样环境,提高了聚合物的蛋白相容性,减少材料表面细胞的附着,改善生物相容性。

三、不同给药途径下的生物学效应

1.皮下注射给药途径
聚乳酸的皮下注射途径一般通过微球微囊胶或胶束的形式注射到皮下。皮下注射给药可能因溶媒和注射位点微球微囊的堆积导致炎症和纤维囊。
炎性反应和纤维囊形成与分子的疏水性有很大关系。某机构药品研发部门Daugherty等研究比较了皮下注射微球的组织反应。他使用的三种微球分别为聚乳酸、由十二碳单位修饰的聚乙酸-羟基乙酸共聚物(B-PLGA)、未经修饰的聚乙酸-羟基乙酸共聚物(UB-PLGA)。实验表明,三种微球由于亲水性的差别导致细胞浸润情况呈现明显的差异,细胞浸润程度和材料的亲水性以及大小有关。
2.植入给药系统
植入给药系统分为手术植入皮下和穿刺导入皮下。聚乳酸的植入给药系统主要有两种形式,一种为经由手术将包裹药物的聚乳酸材料植入体内;另一种是以可迅速扩散的有机溶剂为溶媒,将聚乳酸微球注射入体内。
经穿刺导入皮下聚乳酸的相容性受溶剂的毒性和药物释放速度影响。俄克拉荷马大学的Dunn等将聚乳酸在给药位点形成植入物,采用NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)或DMSO(二甲基亚砜)作溶剂。实验发现,一经注入体内,溶剂迅速从聚合物间隙扩散开,从而使聚合物形成生物可降解的固体植入物,由于植入系统大小和形状不可控,药物的释放速度也难以控制,可能由于突释导致血药浓度忽然升高:另一方面, NMP和DMSO会导致真皮刺激,局部坏死、炎症和水肿。
3.经眼给药途径
由于血眼屏障的存在,以及眼部表面自我清除,药物很难在眼表面停留。聚乳酸可以作为载体,将药物注入其中,并以手术方式植入眼中,在较长的时间内可以持续释放药物。但是基于眼内的特殊生理结构,聚乳酸引发的炎症,以及聚乳酸和其降解产物对视力的影响还有待观察。
某研究单位眼科及视觉科学部的Hashizoe等成功的使用PLA制作的巩膜栓剂使阿昔洛韦在兔晶状体持续释放,没有严重的炎症发生,显微观察下也没有畸形产生。因此,此装置的生物相容性是临床可接受的。同时以PLGA栓剂装载氟康唑同样得到理想的结果。都表明经眼给药途径中,聚乳酸具有良好的生物相容性。
4.免疫方面的作用
聚乳酸良好的生物相容性在很多方面都已体现。有研究者使用聚乳酸作为抗原和抗体的载体,在动物体内起到了相应的免疫作用。聚乳酸在作为抗原抗体载药系统时发现,使用聚乳酸的药物可以增强抗体抗原反应而增加药效。作为抗原载体时,抗体可以增加抗原的提取率,使得机体更迅速产生免疫应答。
印度的Behera将嗜水气单胞菌膜蛋白(OMP)作为抗原包封在PLGA微球,经肠胃外给药途径进入虹鳟鱼体内,发现 PLGA可以刺激机体同时产生体液免疫和细胞免疫,增强树突细胞的提取效率和巨噬细胞的吞噬作用。美国普利茅斯大学的Lavelle等将以 PLGA作为载体与单独的抗原溶液相比较。发现PLGA可以防止蛋白在消化液中降解,增强循环系统对抗原的提取率,并增强系统和局部的抗体抗原反应。
5.问题与展望
聚乳酸是美国食品药品监督管理局(FDA)认可的被用于医疗的高分子材料,并且保持有较长时间的安全记录。不论是作为释药系统还是体内的高分子医疗装置,前人都对聚乳酸的生物学效应及其安全性做了很多的实验评价。
聚乳酸具有良好的生物相容性,但由于其强疏水性容易产生材料和组织液或血液界面,而导致炎症和免疫反应的发生,研究者对聚乳酸进行了改性研究。PLA-PEG可克服聚乳酸的疏水性,在一定程度上减缓纤维囊的形成。更进一步的研究,如将聚氧乙烯醚(POE)引入PLGA,形成ABA三嵌段共聚物,可降低炎性细胞的包围密度。改性产品使聚乳酸具有更加广阔的应用前景。
在眼部的生物相容性研究中,聚乳酸作为药物载体对眼部未见不良影响,这一研究为今后临床眼部持续性治疗提供了可能。另外,在作为抗原抗体呈递系统方面,聚乳酸被发现可以增加药效。

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